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Erythropoietin ist ein Glykoproteinhormon, genauer gesagt Zytokin, der Hauptregulator der Erythropoese, das die Bildung von Erythrozyten aus den späten Vorläuferzellen stimuliert und die Ausbeute an Knochenmarksretikulozyten in Abhängigkeit von der Sauerstoffaufnahme erhöht. Solange die Sauerstoffversorgung des Gewebes nicht beeinträchtigt ist, bleibt die Konzentration von Erythropoietin sowie die Anzahl der zirkulierenden roten Blutkörperchen konstant. Die Erythropoietin-Produktion wird auf der Ebene der Gentranskription reguliert, und da Hypoxie der einzige physiologische Anreiz zur Erhöhung der Anzahl der Zellen ist, die Erythropoietin synthetisieren, hängen weder die Produktion noch der Metabolismus von Erythropoietin von seiner Konzentration im Plasma ab. Ein gesunder Mensch hat ungefähr 2,3*10^13 rote Blutkörperchen in seinem Körper mit einer durchschnittlichen Lebensdauer von 120 Tagen. Daher sollte der Erythrozytenpool im Körper ständig mit einer Rate von etwa 2,3 Zellen pro Sekunde erneuert werden. Das Differenzierungssystem von Erythrozyten sollte streng reguliert werden, um unter normalen Bedingungen einen konstanten Spiegel an zirkulierenden Erythrozyten aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus sollte dieses System sehr empfindlich auf Veränderungen der Sauerstoffmenge im Körper reagieren. Gegenwärtig gibt es viele Hinweise darauf, dass der Schlüsselfaktor, der die Differenzierung von Zellen des erythroiden Bereichs kontrolliert, das im Blut zirkulierende Erythropoietin ist.
Erythropoietin ist ein extrem aktives Hormon, das in pikomolaren Konzentrationen im Körper wirkt. Kleine Konzentrationsschwankungen im Blut führen zu signifikanten Veränderungen der Erythropoeserate, und der normale Konzentrationsbereich variiert zwischen 4 und 26 I.E./l. Daher überschreitet die Konzentration von Erythropoietin diesen Bereich nicht, bis die Hämoglobinkonzentration unter 105 g/l liegt, und es ist unmöglich, einen Anstieg zu erkennen (es sei denn, Sie kennen die Anfangswerte). Erythrozytose führt zur Unterdrückung der Erythropoietin-Produktion durch den negativen Rückkopplungsmechanismus. Dies liegt nicht nur an der erhöhten Sauerstoffversorgung des Gewebes aufgrund der erhöhten Anzahl zirkulierender roter Blutkörperchen, sondern auch an der erhöhten Blutviskosität. Für einen Sportler bedeutet dies eine Abnahme der Produktion seines eigenen Hormons während der Einführung von exogenen und eine Verletzung der Regulationsmechanismen der Erythrozytenproduktion. Daher sollte der Sportler bei der Verwendung von Erythropoietin als Dopingmittel im Sport die Zukunft der Erythrozytenproduktion im Körper berücksichtigen.
Dopingtests
Normalerweise wird Erythropoietin in Urin- oder Blutproben gefunden. Blut wird eher nachgewiesen als Urin. Die Halbwertszeit beträgt 5-9 Stunden, dh die Nachweiswahrscheinlichkeit nimmt nach 2-3 Tagen deutlich ab.
Als Maskierungsmittel wird Heparin verwendet. Proteaseinjektion in die Blase durch einen Katheter wird ebenfalls verwendet.
Physiologische Rolle von Erythropoietin
Die Frage nach Zellen, die Erythropoietin produzieren, blieb lange Zeit offen. Dies war in erster Linie auf das Fehlen direkter Methoden zur Identifizierung von Zellen zurückzuführen, die das Hormon synthetisieren. Die Zellidentifizierung wurde durch indirekte Verfahren durchgeführt, einschließlich der Fähigkeit von Gewebekulturen, das Produkt in vitro zu synthetisieren. Es wurde angenommen, dass die Hauptkandidaten für die Rolle der EPO-produzierenden Zellen die Glomerzellen und die Zellen des proximalen Teils der Tubuli waren. Die Klonierung des Erythropoietin-Gens sowie die Entwicklung von in situ-Hybridisierungsverfahren, die es ermöglichen, direkt diejenigen Zellen zu identifizieren, in denen die Expression bestimmter Gene stattfindet, veränderten die Vorstellung von der Natur der Zellen, die Erythropoietin synthetisieren. In-situ-Hybridisierung hat gezeigt, dass die Zellen, in denen Erythropoietin-mRNA synthetisiert wird, nicht glomerulär oder tubulär sind. Anscheinend sind die interstitiellen Zellen oder kapillaren Endothelzellen der Hauptort der EPO-Synthese in der Niere. Wie bereits erwähnt, ist Hypoxie der Hauptfaktor, der die EPO-Produktion reguliert. Unter den Bedingungen der Hypoxie nimmt die Zahl des im Plasma zirkulierenden EPO ungefähr um das 1000-fache zu und erreicht 5-30 Einheiten/ml. Zahlreiche Experimente mit isolierten Nieren haben gezeigt, dass es Sensoren enthält, die auf Veränderungen der Sauerstoffkonzentration reagieren.
Bereits 1987 untersuchten J. Schuster und seine Kollegen die Kinetik von Erythropoietin-Produkten als Reaktion auf Hypoxie. Es zeigte sich, dass ca. 1 h nach Auftreten der Hypoxie die Menge an Erythropoietin-mRNA in der Niere ansteigt und die mRNA noch 4 h akkumuliert. Wenn die Hypoxie beseitigt wird, nimmt der Spiegel der EPO-mRNA schnell ab. Veränderungen der Plasma- und renalen Erythropoietin-Menge, die von Erythropoietin-spezifischen Antikörpern nachgewiesen werden, sind strikt parallel zu Veränderungen der mRNA-Menge mit der entsprechenden Lag-Periode. Die in dieser Studie erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die De-novo-Produktion von EPO währenddessen stimuliert wird.
Im S-Labor. Konry untersuchte 1989 den Prozess der Induktion der EPO-Synthese mittels der Methode der Hybridisierung in situ an Gewebeschnitten der Nierenrindensubstanz. Es wurde festgestellt, dass unter Anämie die Produktion von EPO signifikant erhöht war, obwohl die Intensität der Hybridisierung mit EPO-mRNA in einzelnen Zellen unverändert blieb. Es wird gezeigt, dass die Zunahme der EPO-Produktion mit der Zunahme der Zahl der Zellen verbunden ist, die Hormone synthetisieren. Wenn der normale Hämatokrit wiederhergestellt wird, nimmt die Zahl der Erythropoietin synthetisierenden Zellen schnell ab, und die Kinetik der Veränderung korreliert mit der Kinetik der Abnahme der Zahl von mRNA EPO und zirkulierendem Hormon. Histologische Analysedaten zeigen, dass das EPO von den interstitiellen Zellen des kortikalen Teils der Niere synthetisiert wird.
Es wurde gezeigt, dass 5 bis 15 % des Plasmaerythropoietins bei Erwachsenen extrazellulären Ursprungs sind. Und wenn der Hauptort der Erythropoietin-Synthese bei Embryonen die Leber ist, ist die Leber in einem erwachsenen Körper auch das Hauptorgan, das EPO produziert, jedoch extrarenal. Diese Schlussfolgerung wurde in neueren Experimenten zum Nachweis von mRNA EPO in verschiedenen Organen bestätigt. Offenbar ist der Wechsel des Hauptortes der EPO-Synthese während der Ontogenese ein genetisch bedingtes Ereignis.
Die Synthese von Erythropoietin im Körper wird durch eine bedeutende Anzahl biochemischer Cofaktoren und Stimulanzien vermittelt. Es wird angenommen, dass Hypoxie zu einer Abnahme des Sauerstoffgehalts in bestimmten Sinneszellen der Niere führt, was zu einer erhöhten Produktion von Prostaglandinen in Knötchenzellen führt. Es wird gezeigt, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle bei der Stimulierung der Erythropoietin-Produktion spielen. Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese haben einen überwältigenden Einfluss auf die Produktion von EPO bei Hypoxie. Den Hauptbeitrag zur Prostaglandin-Biosynthese bei Hypoxie leistet wahrscheinlich das Cyclooxygenase-System. Bei Hypoxie (und auch bei der Einführung von Kobaltionen) kommt es zur Freisetzung von neutralen Proteasen und lysosomalen Hydrolasen in den Nieren, die, wie gezeigt wurde, auch die Produktion von EPO stimulieren. Die Freisetzung lysosomaler Enzyme scheint mit einer Erhöhung der cGMF-Produktion verbunden zu sein. Es wird gezeigt, dass lysosomale Enzyme durch Proteinkinasen aktiviert werden, die wiederum durch cAMP aktiviert werden.
Bei Hypoxie wird eine Induktion der Phospholipase A2-Aktivität beobachtet, die zu einem Anstieg der Arachidonate führt, die unter Beteiligung von Cyclooxygenase zu Endoperoxiden werden. Es wurde festgestellt, dass Hypoxie die optimale Bedingung für die Cyclooxygenase-Aktivität ist. Eine wichtige Rolle bei diesen biochemischen Vorgängen spielt wahrscheinlich das Calciumsystem: Calciumionen stimulieren die Aktivität der Phospholipase A und die Bildung von Prostaglandin. Prostonoide wiederum können die Aktivität der Adenylatcyclase induzieren und eine Kaskade biochemischer Ereignisse auslösen, die zur Phosphorylierung und Hydrolaseaktivierung führen. Die Rolle der Hydrolase und der Kette, die schließlich zu einer erhöhten EPO-Synthese führt, bleibt unklar. Einige Hormone des Hypothalamus-Hypophysen-Systems, Schilddrüsenhormone und einige Steroidhormone stimulieren auch die Biosynthese von EPO. Kobalt-Ionen sind ein spezifischer Induktor der EPO-Produktion, und ihr Wirkmechanismus auf das EPO-Biosynthesesystem ist noch nicht klar. Dieses System ist ein attraktives experimentelles Modell für das Studium der EPO-Biosyntheseinduktion.
Das menschliche Erythropoietin-Molekül, in dem die Kohlenhydratkomponente 40-50 % des Molekulargewichts ausmacht (das Molekulargewicht des Glykoproteins beträgt 32-36*10^3 Uhr und das geschätzte Molekulargewicht des Proteinanteils beträgt 18 399* 10^3 u), besteht aus 193 Aminosäureresten. Das EPA Der isoelektrische Punktwert ist niedrig (pH 3,5-4,0), was durch das Vorhandensein von Sialinsäuren in den Endpositionen der Erythropoietin-Kohlenhydratketten verursacht wird. Die isoelektrische Fokussierung von Plasma-EPO in Polyacrylamidgel ermöglicht die Aufdeckung mehrerer Fraktionen mit identischem Molekulargewicht, aber unterschiedlicher Größe ihrer isoelektrischen Punkte, was von der Heterogenität in der Struktur des Kohlenhydratanteils des Hormons zeugt. Das Abspalten von Sialinsäuren während der Neuraminidase-Behandlung oder Säurehydrolyse führt in vivo zu einem Verlust der Hormonstabilität, beeinträchtigt jedoch nicht seine Aktivität in vitro. An vier Stellen sind Glykosidreste an die Proteinkette gebunden, die verschiedene Zucker darstellen können, so dass es mehrere EPO-Varianten mit derselben biologischen Aktivität gibt, die sich jedoch in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften leicht unterscheiden.
Die Analyse der menschlichen Erythropoietin-Aminosäuresequenz ergab drei potentielle N-Glykosylierungsstellen, die die Asn-X-Ser/Thr-Konsensussequenz einschließen. In Experimenten zur Behandlung des Hormons mit N-Glycosidase, die spezifisch die mit dem Asparaginrest der N-glycosidischen Bindung assoziierten Oligosaccharidketten abspaltete, wurde bestätigt, dass im EPO-Molekül drei N-Glycosylierungsstellen gefunden wurden. Als Ergebnis von Experimenten zur Prozessierung des Hormons O-Glycosidase wurde gefunden, dass es auch Oligosaccharidketten enthält, die über O-glycosidische Bindungen mit dem Proteinteil verbunden sind.
Das Erythropoietin-Gen (Gen: [07q21/EPO] Erythropoietin) besteht aus fünf Exons und vier Introns. Das Gen kodiert für ein Protein, das aus 193 Aminosäureresten besteht. Es wurden vier Arten von rnAs identifiziert, die an der Interaktion mit dem Erythropoietin-Gen beteiligt sind, von denen zwei in Extrakten nach der Einführung von Kobaltchlorid in einer viel geringeren Kopienzahl als in normalen Extrakten vertreten sind. Diese Daten weisen auf das Vorhandensein negativer regulatorischer Faktoren (wahrscheinlich Ribonukleoproteine) hin, die an der Regulation der Erythropoietin-Genexpression beteiligt sind. Die Annahme einer negativen Regulation der EPO-Genexpression wurde 1990 von Semenza G. und Kollegen bestätigt, die eine Reihe von transgenen Mäusen erhielten, die das menschliche EPO-Gen und verschiedene Fragmente der S-flankierenden Region kodieren. Die Analyse der Genexpression in verschiedenen Transgenen ermöglichte die Identifizierung von drei regulatorischen Elementen des menschlichen Erythropoietin-Gens:
ein positives regulatorisches Element, das für die Induktion der Erythropoietin-Genexpression in der Leber erforderlich ist;
negatives regulatorisches Element;
regulatorisches Element, das für die induzierbare Expression des Gens in der Niere erforderlich ist.
Es wurde experimentell gezeigt, dass es zwei Stellen für die Initiation des Erythropoietin-Transkriptionsgens gibt, die viele Initiationsstellen tragen. Unter normalen Bedingungen wird die Transkription von einer begrenzten Anzahl von Stellen initiiert, die sich an beiden Stellen befinden. Wenn Anämie eine Induktions- oder Kobaltchlorid-Behandlung ist, erhöht sich die Anzahl der funktionierenden Transkriptionsinitiationsstellen an beiden Stellen. In allen Fällen wird die Produktion von Erythropoietin durch Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der Zellisolierung und -kultivierung, der Instabilität der Hormonproduktion und schließlich seiner geringen Konzentration in Kulturflüssigkeiten eingeschränkt.
Ein grundlegend anderer Ansatz zur Gewinnung großer Mengen an hochreinem EPO war mit dem Einsatz gentechnischer und zelltechnischer Verfahren verbunden. Es wurde versucht, einen bakteriellen Produzenten von Erythropoietin zu schaffen. Das in Escherichia coli produzierte Protein wird von Antikörpern gegen EPO erkannt und hat eine Molekülmasse, die etwa dem deglykosylierten humanen EPO entspricht. Bakterielle Zellen besitzen bekanntlich ein Glykosylierungssystem, das sich grundlegend von dem eukaryontischer Zellen unterscheidet. Daher ist es unmöglich, korrekt glykosyliertes Protein in Bakterienzellen zu erhalten. Im Fall von EPO ist die Gewinnung eines korrekt glykosylierten Glykoproteins von grundlegender Bedeutung. Daher ist die Schaffung eines Hormonproduzenten auf Basis von Bakterienzellen unzweckmäßig. Eine wirksame Produktion von biologisch aktivem in vitro und in vivo Erythropoietin kann nur auf der Basis von Zellen höherer Tiere erreicht werden.
Bei der Untersuchung der Eigenschaften von rekombinantem EPO wurde gezeigt, dass das Vorhandensein einer unvollständigen Kohlenhydratkomponente (das Molekulargewicht des in diesem System synthetisierten Erythropoietins beträgt 23*10^3 u) die Aktivität des Hormons in vitro nicht beeinflusst. reduziert jedoch seine Aktivität in vivo signifikant. Gleichzeitig führt eine vollständige Kohlenhydratablösung mit Glykosidase im Test in vitro zu einem 80%igen Verlust der biologischen Aktivität des Hormons. Diese Daten widersprechen den bestehenden Vorstellungen, dass die Kohlenhydratkomponente von EPO für seine Aktivität in vitro nicht unbedingt erforderlich ist.
Historische Anmerkung
1989 wurde eine detaillierte Analyse der Struktur von rekombinantem EPO durchgeführt, das durch Transfektion von Zellen aus dem Ovar des chinesischen Hamsters in das menschliche EPO-Genom erhalten wurde. Es wurde festgestellt, dass in Zellen zwei Arten von EPO (sogenannte Bi- und Tetra-Formen) synthetisiert werden, die sich im Verzweigungsgrad der N-gebundenen Kohlenhydratketten unterscheiden. Die Bi-Form eines EPO mit einer weniger verzweigten Kohlenhydratkomponente unterscheidet sich in ihrer biologischen Aktivität deutlich von dem als Standard verwendeten nativen Erythropoietin: Die biologische Aktivität der Bi-Form eines EPO in vivo ist 7-mal geringer und in vitro - 3 mal höher. Die biologische Aktivität von Tetraform-EPO ist der von nativem EPO sehr ähnlich. Diese Daten weisen auf eine signifikante Rolle der Kohlenhydratkomponentenstruktur bei der biologischen Aktivität von Erythropoietin in vivo hin. Offensichtlich ist eine höhere In-vitro-Aktivität dieser Formen von Erythropoietin, die eine unvollständige Kohlenhydratkomponente enthalten, mit einer Erleichterung von Erythropoietin-Wechselwirkungen mit Rezeptoren verbunden. Gleichzeitig scheint es, dass es die Kohlenhydratkomponente ist, die für die Stabilität des Hormons im Körper und dementsprechend für ein hohes Maß an biologischer Aktivität in vivo-Tests sorgt.
Mitte der 1980er Jahre wurde das erste rekombinante Erythropoietin erhalten, indem das humane EPO-Gen (beim Menschen auf dem siebten Chromosom in der 11q-12q-Region lokalisiert) in Hamster-Ovarialzellen eingebracht wurde. Das rekombinante humane p-EPO gentechnisch gewonnen (Rekombination) ist in der Aminosäurezusammensetzung identisch mit dem natürlichen menschlichen EPO. Recorpone bietet eine flexible und kostengünstige Methode zur effektiven Anämiebehandlung in Kombination mit einem hohen Sicherheitsprofil und hervorragender Verträglichkeit. Durch den Einsatz von Recormon wird der Bedarf an Bluttransfusionen, die heute die gängigste Methode zur Anämiekorrektur sind, deutlich reduziert. So ermöglicht die Verwendung von Recormon laut zahlreichen Studien, den normalen Hämoglobinspiegel wiederherzustellen und die Notwendigkeit von Ersatzhämotransfusionen bei Krebspatienten mit Anämie zu eliminieren. Gleichzeitig verbessert sich die Lebensqualität dieser Patienten deutlich; das Infektionsrisiko, das bei der Korrektur einer Anämie mit Hilfe von Bluttransfusionen bei der Behandlung von viralen Infektionskrankheiten wie HIV und Hepatitis C besteht, wird deutlich reduziert. Recorpone ist als praktisches Gerät zur Verabreichung und Indikation des Arzneimittels (Pen-Spritze) erhältlich.
Gleichzeitig gibt es unbedeutende Unterschiede in der Zusammensetzung der Glykosidreste, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften des gesamten Hormonmoleküls beeinflussen. So wurden beispielsweise gewisse Unterschiede in der Verteilung der elektrischen Ladung für bestimmte Typen von Erythropoietin gefunden. Erythropoietin wird von verschiedenen Pharmaunternehmen in fünf Typen hergestellt: Alpha, Beta, Retard (NESP und CERA), Theta und Omega.
Alpha-EPO und Beta-EPO werden seit 1988 verwendet. Bei subkutaner Injektion beträgt ihre Bioverfügbarkeit etwa 25%, die maximale Konzentration im Blut beträgt 12-18 Stunden, die Halbwertszeit beträgt bis zu 24 Stunden (bei intravenöser Injektion - 5- 6 Stunden). Erythropoietin retard (NESP und CERA) wird seit einigen Jahren verwendet und ist wirksamer als andere EPO-Medikamente. Heute gilt Theta-EPO als das wirksamste und am wenigsten allergene, mit dem höchsten Reinheitsgrad. Dies liegt daran, dass es gentechnisch in menschlichen Zellen gewonnen wird (manche skrupellose Sportler und Sportmediziner glauben, dass es dadurch nicht nachweisbar ist). Tatsächlich ist Theta-EPO nur zu 99% mit dem des Menschen identisch. Das aus Hamsternieren gewonnene Omega-Epo unterscheidet sich beim Menschen am stärksten von anderen EPO-Medikamenten und ist daher am einfachsten nachzuweisen. Verkauf nur in Osteuropa und Südamerika.
Erythropoietin-Präparate
Rekombinante Biosimilars a-EPOs verschiedener Hersteller, auch solche, die vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Agentur für Humanarzneimittel zugelassen wurden, können unterschiedliche Eigenschaften, Reinheit und vor allem unterschiedliche biologische Aktivität aufweisen. Bei der Analyse verschiedener Hersteller von Erythropoietin zeigten 5 von 12 untersuchten Produkten in drei Proben signifikante Abweichungen in der Wirkungsstärke zwischen verschiedenen Serien - inakzeptable Mengen an bakteriellen Endotoxinen.
Eine weitere Studie war ein Vergleich von 11 EPO-Produkten (erhalten von acht Herstellern), die auf Nicht-EU-Märkten in Bezug auf Gehalt, Stärke und Isoformzusammensetzung des Wirkstoffs (Erythropoietin) erhältlich sind. Die In-vitro-Bioaktivität reichte von 71-226 %, wobei 5 Proben die Spezifikationen nicht erfüllten. Zu den Abweichungen in der Isoformzusammensetzung zählen: das Vorhandensein einer oder mehrerer zusätzlicher saurer und/oder basischer Isoformen sowie ein verändertes Mengenverhältnis verschiedener Isoformen. Es wurden auch Unterschiede zwischen den Serien festgestellt; einige Produkte entsprachen nicht ihren eigenen Spezifikationen, dh die Hersteller boten keine ausreichende Kontrolle über die Produktionsprozesse. Auch die Menge des Wirkstoffs entsprach nicht immer der angegebenen Menge. Solche Abweichungen von den angegebenen Parametern können eine wichtige klinische Bedeutung haben, da sie zu einer Überdosierung oder umgekehrt zu einer niedrigeren Dosis führen können. Die vorgelegten Daten weisen eindeutig auf eine Bedrohung durch die Anwendung rekombinanter Erythropoietine ohne medizinische Indikation hin.
Medizinische Anwendungen
In der medizinischen Praxis wird Erythropoietin zur Behandlung von Anämien verschiedener Genese, einschließlich Krebspatienten mit chronischem Nierenversagen, verwendet. Da, wie oben erwähnt, körpereigenes Erythropoietin in den Nieren gebildet wird, leiden Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz immer an einer Anämie. Darüber hinaus wird bei folgenden pathologischen Zuständen und Erkrankungen eine Abnahme der EPO-Konzentration im menschlichen Plasma und damit der Anzahl der roten Blutkörperchen beobachtet:
sekundäre Polyzythämie;
Unzureichende Stimulation des eigenen EPO;
gutartige Nierenerkrankung (Hydronephrose);
allgemeine Gewebehypoxie;
Durchblutungsstörung der Niere
Reduzierte Sauerstoffkonzentration in der Umgebung;
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung;
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (von rechts nach links);
Anomalien in der Struktur des Hämoglobinmoleküls (Sichelzellanämie);
Auswirkungen von Kohlenmonoxiden auf den Körper durch Rauchen;
Arteriosklerose der Nierenarterie;
Abstoßung des Transplantats;
Nierenaneurysmen.
Vor dem Auftreten von rekombinantem Erythropoietin wurden solche Patienten regelmäßig einer Hämatransfusion sowohl von Vollblut als auch von erythrozytärer Masse unterzogen. Seit 1989 sind solche Verfahren jedoch nicht mehr erforderlich, da sie durch Erythropoietin-Präparate ersetzt wurden. In einigen Fällen wird auch eine Anämie anderer Herkunft erfolgreich mit rekombinantem EPO behandelt. Die Tatsache, dass die Einführung von rekombinantem EPO auch bei einem vollständig intakten endogenen EPO-Spiegel eine zusätzliche Erythropoese induziert, wird von Eigenblutspendern genutzt. Als Alternative zur erythrozytären Massentransfusion ist die hochdosierte EPO-Therapie eine wirksame antianämische Maßnahme als Begleittherapie bei der Behandlung von chronischer Polyarthritis, AIDS, einigen Tumoren sowie bei einer Reihe von operativen Eingriffen. Die Entstehung von Bluthochdruck als Nebenwirkung des therapeutischen Einsatzes von rekombinantem EPO ist noch unklar. Wenn bei Patienten eine Hämodialyse durchgeführt wird, werden Erythropoietin-Medikamente normalerweise intravenös verabreicht. In einigen Fällen kann das gleiche Medikament subkutan injiziert werden.
Die Zunahme der Anzahl der roten Blutkörperchen unter dem Einfluss von Erythropoietin führt wiederum zu einer Erhöhung des Sauerstoffgehalts pro Blutvolumeneinheit und damit zu einer Erhöhung der Sauerstoffkapazität des Blutes und der Sauerstoffzufuhr zum Blutkörperchen Gewebe. Letztlich erhöht sich die Ausdauer des Körpers. Ähnliche Effekte werden bei Trainingsübungen im Mittelgebirge erzielt, wenn Sauerstoffmangel in der Luft zu einer Hypoxie führt, die die Produktion von körpereigenem EPO anregt. Natürlich ist hypoxisches Training im Vergleich zur Verwendung eines rekombinanten Arzneimittels ein physiologischer Mechanismus der Erythropoese-Regulierung und Verbesserung der Sauerstofftransportfunktion von Hämoglobin, was der Zweck der Verwendung von EPO als Dopingmittel ist.
Aufgrund der Wirkung von Erythropoietin auf die Sauerstoffkapazität und den Sauerstofftransport im Gewebe bewirkt diese Substanz eine Leistungssteigerung im Sport mit überwiegender Manifestation der aeroben Ausdauer. Zu diesen Sportarten zählen alle Arten des sportlichen Laufens ab 800 m sowie alle Arten von Ski- und Radrennen. Darüber hinaus haben Bodybuilding-Publikationen kürzlich begonnen zu zeigen, dass EPO den Massenkonsum von anabolen Steroiden ersetzen kann. Epo-Medikamente werden in Kombination mit Stanazol, Insulin und Somatotropin-Hormon (HGH) verwendet.
Erythropoietin-Präparate sind gut verträgliche pharmakologische Mittel, die fast keine Nebenwirkungen haben. Eine Überdosierung von EPO und eine unkontrollierte Anwendung können jedoch zu einer Erhöhung der Blutviskosität und in der Folge zu einer Erhöhung des Risikos von Durchblutungsstörungen bis hin zu peripheren Gefäßthrombosen und Lungenembolien führen, die in der Regel zum Tode führen. Das Risiko dieser Nebenwirkungen von EPO steigt mit Training im Mittelgebirge, sowie mit Dehydration.
Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die langfristige Einnahme von Erythropoietin-Präparaten gesundheits- und manchmal lebensgefährlich sein kann. Insbesondere die Einnahme von EPO ist bei Sportlern aufgrund von Blutgerinnungs- und Durchblutungsstörungen im Gehirn mit ständigen Kopfschmerzen verbunden. Außerdem kann der Eisenstoffwechsel beeinträchtigt sein: Der Eisenbedarf des Körpers steigt, wenn ein relativ kleiner Eisenvorrat in der Leber vorhanden ist. Wenn exogenes Eisen injiziert wird, beginnt es sich in der Leber abzulagern, so dass sich nach 20-25 Jahren eine Leberzirrhose mit Eisenüberschuss manifestiert.
Erythropoietin im Sport
Die Geschichte der Verwendung von rekombinantem Erythropoietin im Sport (in der wissenschaftlichen Literatur allgemein als rHuEPO, r-HuEPO, rhu-EPO, rEPO verwendet) reicht bis ins Jahr 1977 zurück, als Erythropoietin erstmals in gereinigter Form aus menschlichem Urin isoliert wurde. Die Einführung und Kontrolle von Erythropoietin im Sport und Wettkampf als verbotene Droge erfolgte in folgenden Etappen:
1985 – klonierte das EPO-Gen;
1987 - erstmals in Europa rekombinantes Erythropoietin erhältlich;
1987-1990. - Mehrere Todesfälle unter niederländischen und belgischen Radfahrern werden auf die Verwendung von EPO zurückgeführt;
1988 - Der Internationale Skiverband nimmt Erythropoietin in seine Dopingliste auf;
1989 - FDA (Food and Drug Administration) - Die Regierungsbehörde, die die Herstellung und den Vertrieb von Arzneimitteln im Land kontrolliert, erlaubt die Herstellung von rekombinantem EPO;
1990 - Die Verwendung von Erythropoietin wird vom IOC verboten;
1993-1994. - IAAF führt unter aktiver Beteiligung von Professor M. Donika Blutentnahmeverfahren bei acht Weltcup-Wettbewerben ein;
1997 - Der Radsport-Weltverband und der Internationale Skiverband genehmigen ein Blutentnahmeverfahren vor Wettkampfbeginn, in dem Grenzwerte für Hämatokrit und Hämoglobin festgelegt werden. Das Überschreiten dieser Grenzwerte ist zwar keine Grundlage für eine Sperre, soll jedoch den Körper des Athleten vor möglichen Komplikationen im Zusammenhang mit erhöhten Hämoglobin- und Hämatokritwerten schützen;
1998 - Die Bekanntgabe des Einsatzes von Erythropoietin im Sport bei der Tour de France wurde in den Medien ausführlich behandelt;
1999 - Die Forschung zur Entwicklung einer zuverlässigen Methode zum Nachweis von EPO für die Olympischen Spiele in Sydney wurde intensiviert.
Da natürliches und rekombinantes Erythropoietin eine nahezu identische Aminosäurestruktur aufweisen, ist rekombinantes Erythropoietin äußerst schwierig von seinem physiologischen Analogon zu unterscheiden.
Die Inhalation von Xenon-Inhalation wird in Russland aktiv zur Stimulation der Erythropoietin-Sekretion eingesetzt. Bei den Olympischen Spielen 2014 in Sotschi erhielten viele russische Athleten vor Beginn des Wettbewerbs eine Xenon-Inhalation. Diese Methode ist seit Mai 2014 von der Anti-Doping-Agentur verboten.
Dopingkontrolle
Das derzeitige Arsenal an Methoden zur Bestimmung von Erythropoietin umfasst direkte und indirekte Ansätze. Die direkte Methode basiert auf der Identifizierung jener unbedeutenden Unterschiede, die bei der Untersuchung von natürlichem endogenem Erythropoietin und gentechnisch gewonnenem EPO gefunden wurden. Insbesondere haben einige Forscher versucht, die Unterschiede in der Verteilung der elektrischen Ladung zu nutzen, die für die beiden Arten von ELISA-Molekülen festgestellt wurden. Aufgrund dieser Unterschiede wurde versucht, die beiden Molekülarten mit Hilfe der Kapillarelektrophoresemethode zu trennen. Diese Trennung ist zwar prinzipiell möglich, erfordert aber große Urinmengen (bis zu 1 Liter, was für die Praxis verständlicherweise nicht akzeptabel ist).
Bevorzugt werden indirekte Verfahren, die nur geringe Mengen an Blut- oder Urinproben benötigen. Beispiele für indirekte Methoden zum Nachweis von EPO sind:
Abweichungen von normalen Werten in der Bioumgebung der Probe. Diese Tatsache bedeutet, dass sich der festgestellte Überschuss des EPO-Spiegels von physiologischen oder pathologischen Schwankungen unterscheiden sollte. Die Anwendung dieses Kriteriums ist jedoch nur möglich, wenn die Schwankungsbreite im Vergleich zu den Werten, die nach exogener Verabreichung des Arzneimittels festgestellt werden, eng genug ist. Letzteres ist nur möglich, wenn Blut als Probe für einen Dopingtest verwendet wird;
Registrierung biochemischer Parameter, deren Wert von der Konzentration von Erythropoietin abhängt. Dieser Ansatz kann auf der Messung des Serumgehalts des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) basieren, dessen Spiegel nach der Einführung von rekombinantem EPO ansteigt. Ähnliche Veränderungen treten jedoch nach dem Training im Mittelgebirge auf;
Bestimmung von Fibrin und Fibrinogen-Zersetzungsprodukten im Urin nach EPO-Gabe.
Derzeit ist es fast unmöglich, Fälle von exogener Injektion von Erythropoietin in den Körper zuverlässig zu identifizieren. Daher werden Veränderungen der physiologischen Parameter des Blutes, die nach der Einführung von EPO festgestellt werden, zur Kontrolle verwendet. So verwendet der Radsport-Weltverband das Kriterium des maximalen Hämatokritwertes (50 % für Männer). Der Internationale Skiverband hat die zulässigen Höchstwerte für Hämoglobin (165 g/l für Frauen und 185 g/l für Männer) und Retikulozytenwerte von nicht mehr als 0,2% festgelegt. Bei Überschreitung dieser Grenzwerte während des Kontrollverfahrens vor dem Wettkampf wird der betreffende Athlet aus gesundheitlichen Gründen vom Wettkampf suspendiert. Sowohl Hämoglobin als auch Hämatokrit sind jedoch Indikatoren, die von vielen Faktoren beeinflusst werden. Insbesondere können sich diese beiden Indikatoren auch nach einer Sitzung mit durchschnittlicher Volumenausdauer signifikant ändern. Darüber hinaus zeichnen sich diese Indikatoren durch eine erhebliche individuelle Variabilität aus. Daher kann eine einmalige Überschreitung des Hämatokritwertes von mehr als 50 % den Missbrauch von Erythropoietin im Sport nicht beweisen.
Um die Kontrolle über die Verwendung von Erythropoietin als Dopingmittel zu verbessern, hat die WADA einen Modus Operandi für den Athletenblutpass eingeführt. Der Blutpass ist eine der Entwicklungen der WADA, die in erster Linie auf den Nachweis von Erythropoietin und seinen Analoga abzielen. Es erstellt ein einziges computergestütztes Hämatologieprofil für jeden Athleten basierend auf 30 verschiedenen Indikatoren, zunächst in den Sportarten, in denen Ausdauer erforderlich ist. Zehn Länder, darunter Schweden, Norwegen, Kanada und Deutschland, haben sich bereits der Einführung und Verbesserung des Blutzertifizierungsprogramms angeschlossen. Die russische Anti-Doping-Agentur stimmt dieser Initiative zu, sie wird jedoch erst umgesetzt, wenn alle medizinischen und rechtlichen Aspekte geklärt sind.
Die WADA empfiehlt die Verwendung von Sysmex (Japan) oder einer ERMA-Tochtergesellschaft, um Bluttests des Athleten durchzuführen. Diese Marke der neuesten Generation von vollautomatischen Hämatologie-Analysegeräten hat den höchsten Vertrauensindex für die Genauigkeit des Blutbildes gewonnen.
Während intensiver Trainingseinheiten und professioneller sportlicher Aktivitäten ist es notwendig, ständig hämatologische Analysen durchzuführen, um die Anzahl der Erythrozyten und deren Parameter (Volumen, Sättigung mit Hämoglobin), Hämoglobin- und Hämatokritspiegel zu bestimmen. Der Hämatokrit sollte nicht über 50 % ansteigen - dies führt zu einer Blutverdickung, die wiederum mit einer Verschlechterung der Durchblutung der Muskeln und inneren Organe, einem erhöhten Thromboserisiko (die Neigung zur Thrombophilie kann anhand des Markers beurteilt werden) D-Dimer). Darüber hinaus ist eine vollständige Kontrolle des Eisenstoffwechsels (Eisenkonzentration im Serum, Gesamt- und ungesättigtes Eisenbindungsvermögen, Eisensättigungsprozentsatz, Transferrin, Ferritin, C-reaktives Protein) und die Bestimmung des Folsäure- und Vitamin B12-Spiegels in das Blut. Alle diese Verbindungen sind für eine ordnungsgemäße Erythropoese notwendig und sollten bei sportlichen Aktivitäten nicht unterbunden werden. Zusätzlich zu den oben genannten Tests ist es notwendig, den Erythropoietinspiegel selbst zu kontrollieren.
Wo kann man EPO kaufen?
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Epoetin Alfa ( Binokrit , Eprex , Eralfon , Epocrin, Procrit)
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NESP ( Aranesp )
CERA ( Mircera )
Was kostet ein EPA?
Unsere EPO-Preise richten sich nach dem Herkunftsland des Arzneimittels, der Herstellungsform (Ampullen/Fläschchen/Spritzen) sowie dem Beschaffungspreis.
Der niedrigste Preis beginnt bei 30 USD für eine 2000IU-Durchstechflasche (für Probebestellung geeignet).
Für Großhandelskäufer können wir auf Anfrage Staffelpreise anbieten.
EPA-Zustellung
Wir liefern EPO in alle Länder der Welt, auch in solche mit strengen Zollkontrollen. Wir können die Lieferung der meisten unserer EPO-Produkte ohne Zollkontrolle garantieren. Wenn Sie in Australien, Neuseeland, Deutschland, der Schweiz, Österreich, Italien oder den Vereinigten Staaten leben und bereits verzweifelt nach einem EPA suchen, sind wir Ihre einzige Option.
Auf Ihren Wunsch können wir eine Direkt- oder Transitlieferung aus Europa arrangieren (Preise und verfügbare Medikamente werden individuell besprochen).