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La eritropoyetina es una hormona glicoproteica, más precisamente citocina, el principal regulador de la eritropoyesis, que estimula la formación de eritrocitos a partir de las células precursoras tardías y aumenta el rendimiento de los reticulocitos de la médula ósea en función de la ingesta de oxígeno. Mientras no se altere la oxigenación de los tejidos, la concentración de eritropoyetina, así como el número de glóbulos rojos circulantes, se mantendrá constante. La producción de eritropoyetina está regulada al nivel de la transcripción de genes, y dado que el único incentivo fisiológico para aumentar el número de células que sintetizan eritropoyetina es la hipoxia, ni la producción ni el metabolismo de la eritropoyetina dependen de su concentración en plasma. Una persona sana tiene aproximadamente 2,3 * 10 ^ 13 glóbulos rojos en su cuerpo, con una vida media de 120 días. Por lo tanto, la reserva de eritrocitos debe renovarse constantemente en el cuerpo a una velocidad de aproximadamente 2,3 células por segundo. El sistema de diferenciación de células eritroides debe regularse estrictamente para mantener un nivel constante de eritrocitos circulantes en condiciones normales. Además, este sistema debe ser muy sensible a los cambios en la cantidad de oxígeno en el cuerpo. En la actualidad, existe mucha evidencia de que el factor clave que proporciona el control de la diferenciación de las células del rango eritroide es la eritropoyetina que circula en la sangre.
La eritropoyetina es una hormona extremadamente activa que actúa en el organismo en concentraciones picomolares. Pequeñas fluctuaciones en su concentración en sangre conducen a cambios significativos en la tasa de eritropoyesis, y el rango normal de sus concentraciones varía de hasta 4 a 26 UI / l. Por tanto, hasta que la concentración de hemoglobina sea inferior a 105 g / l, la concentración de eritropoyetina no sobrepasa este rango y es imposible detectar su aumento (a menos que se conozcan sus valores iniciales). La eritrocitosis conduce a la supresión de la producción de eritropoyetina por el mecanismo de retroalimentación negativa. Esto se debe no solo al aumento del suministro de oxígeno a los tejidos debido al mayor número de glóbulos rojos circulantes, sino también al aumento de la viscosidad de la sangre. Para un atleta, esto significa una disminución en la producción de su propia hormona durante la introducción de exógenos y la violación de los mecanismos de regulación de la producción de eritrocitos. Por lo tanto, al usar eritropoyetina como agente dopante en el deporte, el atleta debe considerar el futuro de la producción de eritrocitos en el cuerpo.
Pruebas de dopaje
Por lo general, la eritropoyetina se encuentra en muestras de sangre o orina. Es más probable que se detecte sangre que orina. La vida media es de 5-9 horas, es decir, la probabilidad de detección disminuye significativamente después de 2-3 días.
La heparina se utiliza como agente enmascarante. También se usa la inyección de proteasa en la vejiga a través de un catéter.
Papel fisiológico de la eritropoyetina
Durante mucho tiempo, la cuestión de las células productoras de eritropoyetina permaneció abierta. Esto se debió principalmente a la falta de métodos directos de identificación de las células que sintetizan la hormona. La identificación celular se realizó mediante métodos indirectos, incluida la capacidad de los cultivos de tejidos para sintetizar el producto in vitro. Se creía que los principales candidatos para el papel de las células productoras de EPO eran las células gloméricas y las células de la parte proximal de los túbulos. La clonación del gen de la eritropoyetina, así como el desarrollo de métodos de hibridación in situ que permiten identificar directamente aquellas células en las que tiene lugar la expresión de determinados genes, cambiaron la idea de la naturaleza de las células que sintetizan eritropoyetina. La hibridación in situ ha demostrado que las células en las que se sintetiza el ARNm de eritropoyetina no son glomerulares ni tubulares. Aparentemente, el lugar principal de la síntesis de EPO en los riñones son las células intersticiales o células endoteliales capilares. Como ya se señaló, la hipoxia es el principal factor que regula la producción de EPO. En condiciones de hipoxia, el número de EPO que circula en el plasma aumenta aproximadamente en 1000 veces y alcanza 5-30 unidades / ml. Numerosos experimentos con riñones aislados han demostrado que contiene sensores que reaccionan a los cambios en la concentración de oxígeno.
Ya en 1987, J. Schuster y sus colegas investigaron la cinética de los productos de eritropoyetina en respuesta a la hipoxia. Se demostró que aproximadamente 1 h después del establecimiento de la hipoxia, la cantidad de ARNm de eritropoyetina en el riñón aumenta y el ARNm continúa acumulándose durante 4 h. Cuando se elimina la hipoxia, el nivel de ARNm de EPO disminuye rápidamente. Los cambios en la cantidad de eritropoyetina en plasma y renal detectados por anticuerpos específicos de eritropoyetina son estrictamente paralelos a los cambios en la cantidad de ARNm con el período de retraso correspondiente. Los resultados obtenidos en este estudio indican que la producción de novo de EPO se estimula durante.
En el laboratorio S. Konry en 1989 investigó el proceso de inducción de la síntesis de EPO mediante el método de hibridación in situ en secciones de tejido de la sustancia cortical renal. Se encontró que bajo anemia, la producción de EPO aumentó significativamente, aunque la intensidad de hibridación con ARNm de EPO en células individuales permaneció sin cambios. Se muestra que el aumento de la producción de EPO está relacionado con el aumento del número de células que sintetizan la hormona. A medida que se restaura el hematocrito normal, el número de células que sintetizan eritropoyetina disminuye rápidamente y la cinética del cambio se correlaciona con la cinética de la disminución del número de ARNm EPO y hormona circulante. Los datos del análisis histológico indican que la EPO es sintetizada por las células intersticiales de la parte cortical del riñón.
Está demostrado que del 5 al 15% de la eritropoyetina plasmática en adultos es de origen extracelular. Y si el lugar principal de síntesis de eritropoyetina en los embriones es el hígado, el hígado en un cuerpo adulto es también el principal órgano productor de EPO, pero extrarrenal. Esta conclusión se ha confirmado en experimentos recientes para detectar ARNm EPO en varios órganos. Aparentemente, el cambio del lugar principal de síntesis de EPO durante la ontogénesis es un evento determinado genéticamente.
La síntesis de eritropoyetina en el cuerpo está mediada por un número significativo de cofactores bioquímicos y estimulantes. Se supone que la hipoxia conduce a una disminución del nivel de oxígeno en células sensoriales específicas del riñón, lo que provoca un aumento en la producción de prostaglandinas en las células de los nódulos. Se muestra que las prostaglandinas juegan un papel importante en la estimulación de la producción de eritropoyetina. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tienen un efecto abrumador sobre la producción de EPO en caso de hipoxia. La principal contribución a la biosíntesis de prostaglandinas en la hipoxia probablemente la realice el sistema ciclooxigenasa. A la hipoxia (también a la introducción de los iones del cobalto) ocurre la liberación de las proteasas neutras y las hidrolasas lisosomales en los riñones que, como se ha mostrado, también estimulan la producción EPO. La liberación de enzimas lisosomales parece estar asociada con un aumento en la producción de cGMF. Se muestra que las enzimas lisosomales son activadas por proteína quinasas, que a su vez son activadas por cAMP.
En la hipoxia, se observa inducción de la actividad de la fosfolipasa A2, lo que conduce a un aumento en el nivel de araquidonatos, que se convierten en endoperóxidos con la participación de ciclooxigenasa. Se ha observado que la hipoxia es la condición óptima para la actividad ciclooxigenasa. Probablemente, el sistema del calcio juega un papel importante en estos eventos bioquímicos: los iones de calcio estimulan la actividad de la fosfolipasa A y la formación de prostaglandinas. Los prostonoides, a su vez, pueden inducir la actividad de la adenilato ciclasa y desencadenar una cascada de eventos bioquímicos que conducen a la fosforilación y la activación de la hidrolasa. El papel de la hidrolasa y la cadena que eventualmente conduce a un aumento de la síntesis de EPO sigue sin estar claro. Algunas hormonas del sistema hipotalámico-pituitario, hormonas tiroideas y algunas hormonas esteroides también son activas para estimular la biosíntesis de EPO. Los iones de cobalto son un inductor específico de la producción de EPO y su mecanismo de acción sobre el sistema de biosíntesis de EPO aún no está claro. Este sistema es un modelo experimental atractivo para el estudio de la inducción de la biosíntesis de EPO.
La molécula de eritropoyetina humana, en la que el componente de carbohidrato representa el 40-50% del peso molecular (el peso molecular de la glicoproteína es 32-36 * 10 ^ 3 am, y el peso molecular estimado de la parte proteica es 18399 * 10 ^ 3 u), consta de 193 residuos de aminoácidos. La EPO El valor del punto isoeléctrico es bajo (pH 3.5-4.0), lo cual es causado por la presencia de ácidos siálicos en las posiciones terminales de las cadenas de carbohidratos de eritropoyetina. El enfoque isoeléctrico de la EPO plasmática en gel de poliacrilamida permite revelar varias fracciones, idénticas en peso molecular, pero que difieren en el tamaño de sus puntos isoeléctricos, lo que atestigua la heterogeneidad en la estructura de la parte carbohidrato de la hormona. El desprendimiento de ácidos siálicos durante el tratamiento con neuraminidasa o la hidrólisis ácida conduce a la pérdida de la estabilidad hormonal in vivo, pero no afecta su actividad in vitro. En cuatro sitios, los residuos de glucósidos están unidos a la cadena de proteínas, que pueden representar diferentes azúcares, por lo que existen varias variedades de EPO con la misma actividad biológica, pero ligeramente diferentes en sus propiedades físicas y químicas.
El análisis de la secuencia de aminoácidos de la eritropoyetina humana reveló tres sitios potenciales de N-glicosilación, que incluyen la secuencia consenso Asn-X-Ser / Thr. En experimentos sobre el tratamiento de la hormona con N-glicosidasa, que cortó específicamente las cadenas de oligosacáridos asociadas con el residuo de asparagina del enlace N-glicosídico, se confirmó que se encontraron tres sitios de N-glicosilación en la molécula de EPO. Como resultado de experimentos sobre el procesamiento de la hormona O-glicosidasa se encontró que también contiene cadenas de oligosacáridos asociadas con la parte proteica por medio de enlaces O-glicosídicos.
El gen de la eritropoyetina (Gene: [07q21 / EPO] eritropoyetina) consta de cinco exones y cuatro intrones. El gen codifica una proteína que consta de 193 residuos de aminoácidos. Se han identificado cuatro tipos de ARN implicados en la interacción con el gen de la eritropoyetina, dos de los cuales están representados en extractos tras la introducción de cloruro de cobalto en un número de copias mucho menor que en los extractos normales. Estos datos indican la presencia de factores reguladores negativos (probablemente, ribonucleoproteínas) implicados en la regulación de la expresión del gen de la eritropoyetina. Semenza G. y sus colegas confirmaron en 1990 la suposición de una regulación negativa de la expresión del gen EPO, que obtuvieron una serie de ratones transgénicos que codificaban el gen EPO humano y varios fragmentos de la región S flanqueante. El análisis de la expresión génica en diferentes transgénicos permitió identificar tres elementos reguladores del gen de la eritropoyetina humana:
un elemento regulador positivo necesario para la inducción de la expresión del gen de la eritropoyetina en el hígado;
elemento regulador negativo;
elemento regulador necesario para la expresión inducible del gen en los riñones.
Se ha demostrado experimentalmente que hay dos sitios para el inicio del gen de transcripción de la eritropoyetina que llevan muchos sitios de inicio. En condiciones normales, la transcripción se inicia desde un número limitado de sitios ubicados en ambos sitios. Cuando la anemia es inducción o tratamiento con cloruro de cobalto, aumenta el número de sitios de inicio de la transcripción en funcionamiento en ambos sitios. En todos los casos, la producción de eritropoyetina está limitada por las dificultades relacionadas con el aislamiento y cultivo celular, la inestabilidad de la producción de hormonas y, finalmente, su baja concentración en los fluidos de cultivo.
Un enfoque fundamentalmente diferente para obtener grandes cantidades de EPO altamente purificada se asoció con el uso de métodos de ingeniería genética y celular. Se intentó crear un productor bacteriano de eritropoyetina. La proteína producida en Escherichia coli es reconocida por anticuerpos contra EPO y tiene una masa molecular que corresponde aproximadamente a la EPO humana desglicosilada. Se sabe que las células bacterianas tienen un sistema de glicosilación que es fundamentalmente diferente al de las células eucariotas. Por tanto, es imposible obtener proteínas correctamente glicosiladas en células bacterianas. En el caso de la EPO, la obtención de una glucoproteína correctamente glicosilada es de fundamental importancia. Por tanto, la creación de un productor de hormonas a partir de células bacterianas no es conveniente. La producción eficaz de eritropoyetina in vitro e in vivo biológicamente activa puede obtenerse únicamente sobre la base de células de animales superiores.
En el estudio de las propiedades de la EPO recombinante se demostró que la presencia del componente carbohidrato incompleto (el peso molecular de la eritropoyetina sintetizada en este sistema es igual a 23 * 10 ^ 3 u) no afecta la actividad de la hormona in vitro, pero reduce significativamente su actividad in vivo. Al mismo tiempo, el desprendimiento completo de carbohidratos con glicosidasa conduce a una pérdida del 80% de la actividad biológica de la hormona en la prueba in vitro. Estos datos contradicen las ideas existentes de que el componente carbohidrato de la EPO no es estrictamente necesario para su actividad in vitro.
Nota histórica
En 1989, se realizó un análisis detallado de la estructura de la EPO recombinante obtenida por transfección de células del ovario de hámster chino en el genoma de la EPO humana. Se ha establecido que en las células se sintetizan dos tipos de EPO (denominados bi- y tetra-formas), que difieren en el grado de ramificación de las cadenas de carbohidratos unidas a N. La bi-forma de una EPO que contiene un componente de carbohidrato menos ramificado difiere significativamente en su actividad biológica de la eritropoyetina nativa utilizada como estándar: la actividad biológica de la bi-forma de una EPO in vivo es 7 veces menor, e in vitro - 3 veces mayor. La actividad biológica de la EPO tetra-forma es muy cercana a la de la EPO nativa. Estos datos indican un papel significativo de la estructura del componente carbohidrato en la actividad biológica de la eritropoyetina in vivo. Aparentemente, una mayor actividad in vitro de aquellas formas de eritropoyetina que contienen un componente de carbohidrato incompleto se asocia con la facilitación de las interacciones de la eritropoyetina con los receptores. Al mismo tiempo, parece que es el componente de carbohidrato el que proporciona estabilidad de la hormona en el cuerpo y, en consecuencia, un alto nivel de actividad biológica en pruebas in vivo.
A mediados de la década de 1980, se obtuvo la primera eritropoyetina recombinante mediante la introducción del gen EPO humano (localizado en humanos en el séptimo cromosoma en la región 11q-12q) en células de ovario de hámster. La p-EPO humana recombinante obtenida por ingeniería genética (recombinación) es idéntica en composición de aminoácidos a la EPO humana natural. Recorpone proporciona un método flexible y rentable de tratamiento eficaz de la anemia combinado con un alto perfil de seguridad y una excelente tolerabilidad. Gracias al uso de recormona, la necesidad de hemotransfusiones, que es el método más común de corrección de la anemia en la actualidad, se reduce significativamente. Así, según numerosos estudios, el uso de recormona permite restaurar el nivel normal de hemoglobina y eliminar la necesidad de hemotransfusiones sustitutivas en pacientes con cáncer que padecen anemia. Al mismo tiempo, hay una mejora significativa en la calidad de vida de estos pacientes; el riesgo de infección, que existe durante la corrección de la anemia con la ayuda de hemotransfusiones en el tratamiento de enfermedades infecciosas virales como el VIH y la hepatitis C, se reduce significativamente. Recorpone está disponible como un dispositivo conveniente para la administración e indicación del medicamento (jeringa tipo pluma).
Al mismo tiempo, existen diferencias insignificantes en la composición de los residuos de glucósidos, que afectan las propiedades fisicoquímicas de toda la molécula hormonal. Así, por ejemplo, se han encontrado ciertas diferencias en la distribución de la carga eléctrica para ciertos tipos de eritropoyetina. La eritropoyetina es producida por varias compañías farmacéuticas en cinco tipos: alfa, beta, retardada (NESP y CERA), theta y omega.
La alfa EPO y la beta EPO se han utilizado desde 1988. Con inyección subcutánea, su biodisponibilidad es de aproximadamente el 25%, la concentración máxima en la sangre es de 12-18 horas, la vida media es de hasta 24 horas (con inyección intravenosa - 5- 6 horas). El retardo de eritropoyetina (NESP y CERA) se ha utilizado durante los últimos años y es más eficaz que otros fármacos EPO. Hoy en día, theta EPO se considera la más eficaz y menos alergénica, con el mayor grado de pureza. Esto se debe a que se obtiene mediante métodos de ingeniería genética en células humanas (algunos deportistas y médicos deportivos sin escrúpulos creen que esto lo hace indetectable). De hecho, theta EPO es solo un 99% idéntica a la de los humanos. El omega-epo, que se obtiene de los riñones de hámster, es el más diferente de otros fármacos EPO en humanos, por lo que es el más fácil de detectar. Se vende solo en Europa del Este y América del Sur.
Preparaciones de eritropoyetina
Los a-EPO biosimilares recombinantes de diferentes fabricantes, incluso los aprobados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos de Uso Humano, pueden tener diferentes propiedades, pureza y, lo más importante, diferente actividad biológica. Cuando se analizaron diferentes fabricantes de eritropoyetina, 5 de los 12 productos estudiados mostraron desviaciones significativas en la fuerza de acción entre diferentes series, en tres muestras: niveles inaceptables de endotoxinas bacterianas.
Otro estudio fue una comparación de 11 productos de EPO (recibidos de ocho fabricantes) disponibles en mercados fuera de la UE en términos de contenido, concentración y composición de isoformas del ingrediente activo (eritropoyetina). La bioactividad in vitro osciló entre 71 y 226%, con 5 muestras que no cumplieron con las especificaciones. Entre las desviaciones en la composición de isoformas se encuentran: la presencia de una o más isoformas ácidas y / o básicas adicionales, así como una relación cuantitativa modificada de diferentes isoformas. También se identificaron diferencias entre series; algunos productos no cumplían con sus propias especificaciones, es decir, los fabricantes no proporcionaban un control adecuado de los procesos de producción. La cantidad de ingrediente activo tampoco siempre estuvo en consonancia con la cantidad indicada. Tales desviaciones de los parámetros declarados pueden tener un significado clínico importante, ya que pueden conducir a una sobredosis o, por el contrario, a una dosis más baja. Los datos proporcionados indican claramente una amenaza del uso de eritropoyetinas recombinantes sin indicación médica.
Aplicaciones médicas
En la práctica médica, la eritropoyetina se usa para tratar la anemia de diversa génesis, incluidos los pacientes con cáncer con insuficiencia renal crónica. Dado que, como se señaló anteriormente, la eritropoyetina endógena se forma en los riñones del cuerpo, los pacientes con insuficiencia renal crónica siempre padecen anemia. Además, se observa una disminución en la concentración de EPO en el plasma humano y, en consecuencia, el número de glóbulos rojos, en las siguientes condiciones patológicas y enfermedades:
policitemia secundaria;
Estimulación inadecuada de la propia EPO;
enfermedad renal benigna (hidronefrosis);
hipoxia tisular general;
Trastorno del suministro de sangre al riñón
Reducción de la concentración de oxígeno en el medio ambiente;
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
Enfermedades cardiovasculares (de derecha a izquierda);
anomalías en la estructura de la molécula de hemoglobina (anemia de células falciformes);
Efectos sobre el cuerpo de los monóxidos de carbono, debido al tabaquismo;
Arteriosclerosis de la arteria renal;
rechazo del injerto;
aneurismas renales.
Antes de la aparición de la eritropoyetina recombinante, estos pacientes se sometían regularmente a hematransfusión de sangre completa y masa eritrocítica. Sin embargo, desde 1989, estos procedimientos ya no son necesarios, ya que han sido reemplazados por preparaciones de eritropoyetina. En algunos casos, la anemia de otros orígenes también se trata con éxito con EPO recombinante. Los donantes de sangre autólogos utilizan el hecho de que la introducción de EPO recombinante induce eritropoyesis adicional incluso a un nivel endógeno completamente intacto de EPO. Como alternativa a la transfusión masiva de eritrocitos, la terapia con EPO en dosis altas es una medida antianémica eficaz como terapia de acompañamiento en el tratamiento de la poliartritis crónica, el SIDA, algunos tumores, así como en una serie de intervenciones quirúrgicas. La génesis de la hipertensión como efecto secundario del uso terapéutico de la EPO recombinante aún no está clara. Cuando se realiza hemodiálisis en pacientes, los medicamentos con eritropoyetina generalmente se administran por vía intravenosa. En algunos casos, el mismo fármaco puede inyectarse por vía subcutánea.
El aumento en el número de glóbulos rojos bajo la influencia de la eritropoyetina, a su vez, conduce a un aumento del contenido de oxígeno por unidad de volumen sanguíneo y, en consecuencia, a un aumento de la capacidad de oxígeno de la sangre y al suministro de oxígeno a la sangre. tejidos. En última instancia, aumenta la resistencia del cuerpo. Se consiguen efectos similares durante los ejercicios de entrenamiento en la montaña media, cuando la falta de oxígeno en el aire provoca un estado de hipoxia, que estimula la producción de EPO endógena. Naturalmente, en comparación con el uso de fármacos recombinantes, el entrenamiento hipóxico es un mecanismo fisiológico de regulación de la eritropoyesis y mejora de la función de transporte de oxígeno de la hemoglobina, que es el propósito del uso de EPO como agente dopante.
Debido al efecto de la eritropoyetina sobre la capacidad de oxígeno y el transporte de oxígeno en los tejidos, esta sustancia provoca un aumento del rendimiento en los deportes con una manifestación predominante de resistencia aeróbica. Estas disciplinas deportivas incluyen todo tipo de carrera atlética, a partir de 800 m, así como todo tipo de carreras de esquí y ciclismo. Además, las publicaciones de culturismo han comenzado recientemente a mostrar que la EPO puede reemplazar el uso masivo de esteroides anabólicos. Los medicamentos Epo se usan en combinación con estanazol, insulina y hormona somatotropina (HGH).
Las preparaciones de eritropoyetina son agentes farmacológicos bien tolerados que casi no tienen efectos secundarios. Sin embargo, la sobredosis de EPO y el uso incontrolado pueden conducir a un aumento de la viscosidad de la sangre y, en consecuencia, a un aumento del riesgo de trastornos de la circulación sanguínea, hasta trombosis vascular periférica y embolia pulmonar, que generalmente conduce a la muerte. El riesgo de estos efectos secundarios de la EPO aumenta con el entrenamiento en la montaña media, así como con la deshidratación.
Sin embargo, existe evidencia de que el uso prolongado de preparaciones de eritropoyetina puede ser peligroso para la salud y, a veces, para la vida. En particular, el uso de EPO se asocia con dolores de cabeza constantes en los atletas debido a trastornos de la coagulación sanguínea y de la circulación en el cerebro. Además, el metabolismo del hierro puede verse afectado: la necesidad de hierro del cuerpo aumenta cuando hay una reserva relativamente pequeña de hierro en el hígado. Cuando se inyecta hierro exógeno, comienza a depositarse en el hígado, por lo que la cirrosis hepática asociada al exceso de hierro se manifiesta a los 20-25 años.
Eritropoyetina en el deporte
La historia del uso de eritropoyetina recombinante en el deporte (comúnmente utilizada en la literatura científica como rHuEPO, r-HuEPO, rhu-EPO, rEPO) se remonta a 1977, cuando la eritropoyetina se aisló por primera vez de la orina humana en su forma purificada. La introducción y control de la eritropoyetina en el deporte y la competición como droga prohibida se llevó a cabo en las siguientes etapas:
1985 - clonó el gen EPO;
1987: la eritropoyetina recombinante estuvo disponible por primera vez en Europa;
1987-1990. - Varias muertes entre ciclistas holandeses y belgas se atribuyen al uso de EPO;
1988 - La Federación Internacional de Esquí incluye la eritropoyetina en su lista de dopaje;
1989 - FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) - La agencia gubernamental que controla la producción y distribución de medicamentos en el país permite la producción de EPO recombinante;
1990 - El COI prohíbe el uso de eritropoyetina;
1993-1994. - La IAAF, con la participación activa del profesor M. Donika, introduce los procedimientos de extracción de sangre en ocho competiciones de la Copa del Mundo;
1997 - La Unión Ciclista Internacional y la Federación Internacional de Esquí aprueban un procedimiento de muestreo de sangre antes del inicio de la competencia, estableciendo límites para el hematocrito y la hemoglobina. Si bien exceder estos límites no es una base para la Inelegibilidad, su objetivo es proteger el cuerpo del Atleta de posibles complicaciones asociadas con hemoglobina y hematocrito elevados;
1998 - La divulgación del uso de eritropoyetina en el deporte en la carrera ciclista del Tour de Francia recibió una amplia cobertura mediática;
1999 - Se intensificó la investigación sobre el desarrollo de un método confiable de detección de EPO para los Juegos Olímpicos de Sydney.
Dado que la eritropoyetina recombinante y natural tienen una estructura de aminoácidos casi idéntica, la eritropoyetina recombinante es extremadamente difícil de distinguir de su análogo fisiológico.
La inhalación de xenón se utiliza activamente para estimular la secreción de eritropoyetina en Rusia. En los Juegos Olímpicos de Sochi 2014, muchos atletas rusos recibieron inhalación de xenón antes del inicio de la competencia. Este método ha sido prohibido por la Agencia Antidopaje desde mayo de 2014.
Control de dopaje
El arsenal actual de métodos para la determinación de eritropoyetina incluye enfoques directos e indirectos. El método directo se basa en la identificación de aquellas insignificantes diferencias encontradas en el estudio de la eritropoyetina endógena natural y la EPO obtenida por ingeniería genética. En particular, algunos investigadores han intentado utilizar las diferencias en la distribución de carga eléctrica que se han establecido para los dos tipos de moléculas ELISA. Sobre la base de estas diferencias, se intentó separar los dos tipos de moléculas utilizando el método de electroforesis capilar. Aunque esta separación es posible en principio, requiere grandes cantidades de orina (hasta 1 litro, lo que es comprensiblemente inaceptable para la práctica).
Se da preferencia a los métodos indirectos, que requieren solo pequeñas cantidades de muestras de sangre u orina. Ejemplos de métodos indirectos para detectar EPO son:
Desviaciones de los niveles normales en el bioambiente de la muestra. Este hecho significa que el exceso establecido del nivel de EPO debe ser diferente de las variaciones fisiológicas o patológicas. Sin embargo, el uso de este criterio solo es posible si el rango de variación es lo suficientemente estrecho en comparación con los valores que se detectan después de la administración exógena del fármaco. Esto último solo es posible cuando se usa sangre como muestra para una prueba de dopaje;
Registro de parámetros bioquímicos, cuyo valor depende de la concentración de eritropoyetina. Este enfoque puede basarse en la medición del contenido en suero del receptor de transferrina soluble (sTfR), cuyo nivel aumenta después de la introducción de EPO recombinante. Sin embargo, se están produciendo cambios similares después del entrenamiento en las montañas medias;
determinación de los productos de descomposición de fibrina y fibrinógeno en orina después de la administración de EPO.
En la actualidad, es casi imposible identificar de manera confiable los casos de inyección exógena de eritropoyetina en el cuerpo. Por lo tanto, los cambios en los parámetros fisiológicos de la sangre, que se detectan después de la introducción de EPO, se utilizan para el control. Así, la Unión Ciclista Internacional utiliza el criterio del valor máximo de hematocrito (50% para los hombres). La Federación Internacional de Esquí ha establecido valores máximos permitidos de hemoglobina (165 g / l para mujeres y 185 g / l para hombres) y niveles de reticulocitos no superiores al 0,2%. Si estos límites se exceden durante el procedimiento de control previo a la competencia, el atleta en cuestión será suspendido de la competencia por razones de salud. Sin embargo, tanto la hemoglobina como el hematocrito son indicadores que se ven afectados por muchos factores. En particular, ambos indicadores pueden cambiar significativamente incluso después de una sesión de resistencia de volumen promedio. Además, estos indicadores se caracterizan por una variabilidad individual significativa. Por lo tanto, un solo exceso de más del 50% del valor del hematocrito no puede probar el abuso de eritropoyetina en el deporte.
Para mejorar el control sobre el uso de eritropoyetina como agente de dopaje, la AMA ha introducido un modus operandi de Pasaporte de sangre de atleta. El Blood Passport es uno de los desarrollos de la AMA cuyo objetivo principal es detectar la eritropoyetina y sus análogos. Genera un único perfil hematológico computarizado para cada atleta basado en 30 indicadores diferentes, primero en aquellos deportes donde se requiere resistencia. Diez países, incluidos Suecia, Noruega, Canadá y Alemania, ya se han sumado a la introducción y mejora del programa de certificación de sangre. La Agencia Antidopaje de Rusia aprueba esta iniciativa, pero se implementará una vez que se hayan finalizado todos los aspectos médicos y legales.
WADA recomienda el uso de Sysmex (Japón) o una subsidiaria de ERMA para realizar análisis en la hoja de sangre del Atleta. Esta marca de la última generación de analizadores de hematología totalmente automáticos ha ganado el índice más alto de confianza en la precisión del recuento sanguíneo.
Durante las sesiones de entrenamiento intensivo y las actividades deportivas profesionales, es necesario realizar constantemente análisis hematológicos para determinar el número de eritrocitos y sus parámetros (volumen, saturación con hemoglobina), niveles de hemoglobina y hematocrito. No se debe permitir que el hematocrito aumente por encima del 50%; esto conduce a un engrosamiento de la sangre que, a su vez, está plagado de deterioro de la circulación sanguínea en los músculos y órganos internos, mayor riesgo de trombosis (la propensión a la trombofilia puede evaluarse mediante el marcador Dímero D). Además, existe la necesidad de un control completo del metabolismo del hierro (concentración de hierro en suero, capacidad de fijación de hierro total e insaturado, porcentaje de saturación de hierro, transferrina, ferritina, proteína C reactiva) y determinación de los niveles de ácido fólico y vitamina B12 en la sangre. Todos estos compuestos son necesarios para una eritropoyesis adecuada y no se debe permitir su deficiencia durante las actividades deportivas. Además de las pruebas anteriores, es necesario controlar el nivel de eritropoyetina en sí.
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