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L'érythropoïétine est une hormone glycoprotéique, plus précisément la cytokine, principal régulateur de l'érythropoïèse, qui stimule la formation d'érythrocytes à partir des cellules précurseurs tardives et augmente le rendement des réticulocytes de la moelle osseuse en fonction de l'apport en oxygène. Tant que l'oxygénation des tissus n'est pas altérée, la concentration d'érythropoïétine, ainsi que le nombre de globules rouges circulants, restent constants. La production d'érythropoïétine est régulée au niveau de la transcription des gènes, et comme la seule incitation physiologique à augmenter le nombre de cellules synthétisant l'érythropoïétine est l'hypoxie, ni la production ni le métabolisme de l'érythropoïétine ne dépendent de sa concentration dans le plasma. Une personne en bonne santé a environ 2,3*10^13 globules rouges dans son corps, avec une durée de vie moyenne de 120 jours. Par conséquent, le pool d'érythrocytes doit être constamment renouvelé dans le corps à un taux d'environ 2,3 cellules par seconde. Le système de différenciation des cellules érythroïdes doit être strictement régulé pour maintenir un niveau constant d'érythrocytes circulants dans des conditions normales. De plus, ce système doit être très sensible aux changements de la quantité d'oxygène dans le corps. À l'heure actuelle, il existe de nombreuses preuves que le facteur clé qui permet de contrôler la différenciation des cellules de la gamme érythroïde est l'érythropoïétine circulant dans le sang.
L'érythropoïétine est une hormone extrêmement active qui agit dans le corps à des concentrations picomolaires. De petites fluctuations de sa concentration dans le sang entraînent des modifications importantes du taux d'érythropoïèse et la plage normale de ses concentrations varie de 4 à 26 UI/l. Ainsi, jusqu'à ce que la concentration d'hémoglobine soit inférieure à 105 g/l, la concentration d'érythropoïétine ne dépasse pas cette plage et il est impossible de détecter son augmentation (à moins de connaître ses valeurs initiales). L'érythrocytose conduit à la suppression de la production d'érythropoïétine par le mécanisme de rétroaction négative. Cela est dû non seulement à l'augmentation de l'apport d'oxygène aux tissus en raison du nombre accru de globules rouges en circulation, mais également à l'augmentation de la viscosité du sang. Pour un athlète, cela signifie une diminution de la production de sa propre hormone lors de l'introduction d'exogènes et une violation des mécanismes de régulation de la production d'érythrocytes. Par conséquent, en utilisant l'érythropoïétine comme agent dopant dans le sport, l'athlète devrait envisager l'avenir de la production d'érythrocytes dans le corps.
Tests de dopage
Habituellement, l'érythropoïétine se trouve dans les échantillons d'urine ou de sang. Le sang est plus susceptible d'être détecté que l'urine. La demi-vie est de 5 à 9 heures, c'est-à-dire que la probabilité de détection diminue significativement après 2-3 jours.
L'héparine est utilisée comme agent masquant. L'injection de protéase dans la vessie par un cathéter est également utilisée.
Rôle physiologique de l'érythropoïétine
Longtemps, la question des cellules productrices d'érythropoïétine est restée ouverte. Cela était principalement dû au manque de méthodes directes d'identification des cellules synthétisant l'hormone. L'identification des cellules a été réalisée par des méthodes indirectes, y compris la capacité des cultures tissulaires à synthétiser le produit in vitro. On pensait que les principaux candidats au rôle de cellules productrices d'EPO étaient les cellules glomères et les cellules de la partie proximale des tubules. Le clonage du gène de l'érythropoïétine, ainsi que le développement de méthodes d'hybridation in situ qui permettent d'identifier directement les cellules dans lesquelles s'effectue l'expression de certains gènes, ont changé l'idée de la nature des cellules synthétisant l'érythropoïétine. L'hybridation in situ a montré que les cellules dans lesquelles l'ARNm de l'érythropoïétine est synthétisé ne sont ni glomérulaires ni tubulaires. Apparemment, le lieu principal de la synthèse de l'EPO dans les reins est constitué par les cellules interstitielles ou les cellules endothéliales capillaires. Comme déjà noté, l'hypoxie est le principal facteur régulant la production d'EPO. Dans les conditions de l'hypoxie le nombre d'EPO circulant dans le plasma augmente environ à 1000 fois et atteint 5-30 unités/ml. De nombreuses expériences avec des reins isolés ont montré qu'il contient des capteurs qui réagissent aux changements de concentration en oxygène.
Dès 1987, J. Schuster et ses collègues ont étudié la cinétique des produits d'érythropoïétine en réponse à l'hypoxie. Il a été montré qu'environ 1 h après l'établissement de l'hypoxie, la quantité d'ARNm d'érythropoïétine dans le rein augmente et l'ARNm continue de s'accumuler pendant 4 h. Lorsque l'hypoxie est supprimée, le niveau d'ARNm de l'EPO diminue rapidement. Les modifications de la quantité d'érythropoïétine plasmatique et rénale détectée par les anticorps spécifiques de l'érythropoïétine sont strictement parallèles aux modifications de la quantité d'ARNm avec la période de latence correspondante. Les résultats obtenus dans cette étude indiquent que la production de novo d'EPO est stimulée pendant.
Dans le laboratoire S. Konry a étudié en 1989 le processus d'induction de la synthèse d'EPO au moyen de la méthode d'hybridation in situ sur des coupes tissulaires de la substance corticale rénale. Il a été constaté que sous anémie, la production d'EPO était significativement augmentée, bien que l'intensité de l'hybridation avec l'ARNm de l'EPO dans les cellules individuelles soit restée inchangée. Il est montré que l'augmentation de la production d'EPO est liée à l'augmentation du nombre de cellules synthétisant l'hormone. Au fur et à mesure que l'hématocrite normal est restauré, le nombre de cellules synthétisant l'érythropoïétine diminue rapidement et la cinétique du changement est en corrélation avec la cinétique de la diminution du nombre d'ARNm EPO et d'hormone circulante. Les données d'analyse histologique indiquent que l'EPO est synthétisée par les cellules interstitielles de la partie corticale du rein.
Il est montré que 5 à 15 % de l'érythropoïétine plasmatique chez l'adulte est d'origine extracellulaire. Et si le principal lieu de synthèse de l'érythropoïétine chez l'embryon est le foie, le foie dans un corps adulte est aussi le principal organe producteur d'EPO, mais extrarénal. Cette conclusion a été confirmée dans des expériences récentes pour détecter l'ARNm EPO dans divers organes. Apparemment, le changement du lieu principal de synthèse de l'EPO au cours de l'ontogenèse est un événement génétiquement déterminé.
La synthèse de l'érythropoïétine dans le corps est médiée par un nombre important de cofacteurs et de stimulants biochimiques. On suppose que l'hypoxie entraîne une diminution du niveau d'oxygène dans des cellules sensorielles spécifiques du rein, ce qui provoque une augmentation de la production de prostaglandines dans les cellules nodulaires. Il est montré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la stimulation de la production d'érythropoïétine. Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines ont un effet écrasant sur la production d'EPO en cas d'hypoxie. La principale contribution à la biosynthèse des prostaglandines dans l'hypoxie est probablement apportée par le système cyclooxygénase. À l'hypoxie (ainsi qu'à l'introduction des ions du cobalt) se produit la libération des proteases neutres et les hydrolases lysosomales dans les reins, qui, comme était montré, stimulent aussi la production d'EPO. La libération d'enzymes lysosomales semble être associée à une augmentation de la production de cGMF. Il est montré que les enzymes lysosomales sont activées par des protéines kinases, qui à leur tour sont activées par l'AMPc.
En hypoxie, une induction de l'activité de la phospholipase A2 est observée, ce qui conduit à une augmentation du taux d'arachidonates, qui se transforment en endoperoxydes avec la participation de la cyclooxygénase. Il a été noté que l'hypoxie est la condition optimale pour l'activité de la cyclooxygénase. Le système calcique joue probablement un rôle important dans ces événements biochimiques : les ions calcium stimulent l'activité de la phospholipase A et la formation de prostaglandine. Les prostonoïdes, à leur tour, peuvent induire une activité adénylate cyclase et déclencher une cascade d'événements biochimiques conduisant à la phosphorylation et à l'activation de l'hydrolase. Le rôle de l'hydrolase et de la chaîne qui conduit finalement à une augmentation de la synthèse d'EPO reste incertain. Certaines hormones du système hypothalamo-hypophysaire, les hormones thyroïdiennes et certaines hormones stéroïdes sont également actives pour stimuler la biosynthèse de l'EPO. Les ions cobalt sont un inducteur spécifique de la production d'EPO, et leur mécanisme d'action sur le système de biosynthèse de l'EPO n'est pas encore clair. Ce système est un modèle expérimental intéressant pour l'étude de l'induction de la biosynthèse de l'EPO.
La molécule d'érythropoïétine humaine, dans laquelle le composant glucidique représente 40 à 50 % du poids moléculaire (le poids moléculaire de la glycoprotéine est de 32-36*10^3 h et le poids moléculaire estimé de la partie protéique est de 18 399* 10^3 u), se compose de 193 résidus d'acides aminés. L'OEB la valeur du point isoélectrique est faible (pH 3,5-4,0), ce qui est dû à la présence d'acides sialiques dans les positions terminales des chaînes glucidiques de l'érythropoïétine. La focalisation isoélectrique de l'EPO plasmatique en gel de polyacrylamide permet de révéler plusieurs fractions, identiques en poids moléculaire, mais différant par la taille de leurs points isoélectriques, ce qui témoigne de l'hétérogénéité de la structure de la partie glucidique de l'hormone. L'élimination des acides sialiques pendant le traitement à la neuraminidase ou l'hydrolyse acide entraîne une perte de stabilité hormonale in vivo, mais n'affecte pas son activité in vitro. Dans quatre sites, des résidus glycosides sont attachés à la chaîne protéique, qui peuvent représenter différents sucres, il existe donc plusieurs variétés d'EPO avec la même activité biologique, mais légèrement différentes dans leurs propriétés physiques et chimiques.
L'analyse de la séquence d'acides aminés de l'érythropoïétine humaine a révélé trois sites potentiels de N-glycosylation, qui comprennent la séquence consensus Asn-X-Ser/Thr. Lors d'expériences sur le traitement de l'hormone avec la N-glycosidase, qui éliminait spécifiquement les chaînes oligosaccharidiques associées au résidu asparagine de la liaison N-glycosidique, il a été confirmé que trois sites de N-glycosylation ont été trouvés dans la molécule d'EPO. À la suite d'expériences sur le traitement de l'hormone O-glycosidase, il a été découvert qu'elle contient également des chaînes oligosaccharides associées à la partie protéique au moyen de liaisons O-glycosidiques.
Le gène de l'érythropoïétine (gène : [07q21/EPO] érythropoïétine) se compose de cinq exons et de quatre introns. Le gène code pour une protéine constituée de 193 résidus d'acides aminés. Quatre types d'ARN impliqués dans l'interaction avec le gène de l'érythropoïétine ont été identifiés, dont deux sont représentés dans des extraits après introduction de chlorure de cobalt en un nombre de copies beaucoup plus faible que dans des extraits normaux. Ces données indiquent la présence de facteurs régulateurs négatifs (probablement des ribonucléoprotéines) impliqués dans la régulation de l'expression du gène de l'érythropoïétine. L'hypothèse d'une régulation négative de l'expression du gène de l'EPO a été confirmée par Semenza G. et ses collègues en 1990, qui ont obtenu une série de souris transgéniques codant pour le gène de l'EPO humain et divers fragments de la région flanquante S. L'analyse de l'expression des gènes dans différents transgènes a permis d'identifier trois éléments régulateurs du gène de l'érythropoïétine humaine :
un élément régulateur positif requis pour l'induction de l'expression du gène de l'érythropoïétine dans le foie ;
élément régulateur négatif;
élément régulateur requis pour l'expression inductible du gène dans les reins.
Il a été démontré expérimentalement qu'il existe deux sites d'initiation du gène de transcription de l'érythropoïétine qui portent de nombreux sites d'initiation. Dans des conditions normales, la transcription est initiée à partir d'un nombre limité de sites situés dans les deux sites. Lorsque l'anémie est une induction ou un traitement au chlorure de cobalt, le nombre de sites fonctionnels d'initiation de la transcription aux deux sites augmente. Dans tous les cas, la production d'érythropoïétine est limitée par des difficultés liées à l'isolement et à la culture des cellules, l'instabilité de la production hormonale et, enfin, sa faible concentration dans les fluides de culture.
Une approche fondamentalement différente pour obtenir de grandes quantités d'EPO hautement purifiée a été associée à l'utilisation de méthodes de génie génétique et cellulaire. Une tentative a été faite pour créer un producteur bactérien d'érythropoïétine. La protéine produite dans Escherichia coli est reconnue par les anticorps contre l'EPO et a une masse moléculaire correspondant approximativement à l'EPO humaine déglycosylée. Les cellules bactériennes sont connues pour avoir un système de glycosylation fondamentalement différent de celui des cellules eucaryotes. Par conséquent, il est impossible d'obtenir une protéine correctement glycosylée dans les cellules bactériennes. Dans le cas de l'EPO, l'obtention d'une glycoprotéine correctement glycosylée est d'une importance fondamentale. Par conséquent, la création d'un producteur d'hormones sur la base de cellules bactériennes est inopportune. Une production efficace d'érythropoïétine biologiquement active in vitro et in vivo ne peut être obtenue qu'à partir de cellules d'animaux supérieurs.
Dans l'étude des propriétés de l'EPO recombinante, il a été montré que la présence d'un composant glucidique incomplet (le poids moléculaire de l'érythropoïétine synthétisée dans ce système est égal à 23*10^3 u) n'affecte pas l'activité de l'hormone in vitro, mais réduit considérablement son activité in vivo. Dans le même temps, le détachement complet des glucides avec la glycosidase entraîne une perte de 80 % de l'activité biologique de l'hormone dans le test in vitro. Ces données contredisent les idées existantes selon lesquelles le composant glucidique de l'EPO n'est pas strictement nécessaire à son activité in vitro.
Note historique
En 1989, une analyse détaillée de la structure de l'EPO recombinante obtenue par transfection de cellules de l'ovaire de hamster chinois dans le génome de l'EPO humaine a été réalisée. Il a été établi que deux types d'EPO (appelés bi- et tétra-formes) sont synthétisés dans les cellules, qui diffèrent par le degré de ramification des chaînes glucidiques liées à l'azote. La bi-forme d'une EPO contenant un composant glucidique moins ramifié diffère significativement par son activité biologique de l'érythropoïétine native utilisée comme standard : l'activité biologique de la bi-forme d'une EPO in vivo est 7 fois plus faible, et in vitro - 3 fois plus élevé. L'activité biologique de l'EPO tétraforme est très proche de celle de l'EPO native. Ces données indiquent un rôle important de la structure des composants glucidiques dans l'activité biologique de l'érythropoïétine in vivo. Apparemment, une activité in vitro plus élevée de ces formes d'érythropoïétine contenant un composant glucidique incomplet est associée à la facilitation des interactions de l'érythropoïétine avec les récepteurs. Dans le même temps, il semble que ce soit le composant glucidique qui assure la stabilité de l'hormone dans le corps et, par conséquent, un niveau élevé d'activité biologique dans les tests in vivo.
Au milieu des années 1980, la première érythropoïétine recombinante a été obtenue en introduisant le gène de l'EPO humaine (localisé chez l'homme sur le septième chromosome dans la région 11q-12q) dans des cellules ovariennes de hamster. La p-EPO humaine recombinante obtenu par génie génétique (recombinaison) est identique en composition en acides aminés à l'EPO humaine naturelle. Recorpone fournit une méthode flexible et rentable de traitement efficace de l'anémie combinée à un profil de sécurité élevé et une excellente tolérance. Grâce à l'utilisation de recormone, le besoin d'hémotransfusions, qui est la méthode la plus courante de correction de l'anémie aujourd'hui, est considérablement réduit. Ainsi, selon de nombreuses études, l'utilisation de la récormone permet de restaurer le taux normal d'hémoglobine et d'éliminer le besoin d'hémotransfusions substitutionnelles chez les patients cancéreux souffrant d'anémie. Dans le même temps, il y a une amélioration significative de la qualité de vie de ces patients ; le risque d'infection, qui existe lors de la correction de l'anémie à l'aide d'hémotransfusions dans le traitement de maladies infectieuses virales telles que le VIH et l'hépatite C, est considérablement réduit. Recorpone est disponible en tant que dispositif pratique pour l'administration et l'indication du médicament (stylo seringue).
Dans le même temps, il existe des différences insignifiantes dans la composition des résidus glycosides, qui affectent les propriétés physico-chimiques de l'ensemble de la molécule d'hormone. Ainsi, par exemple, certaines différences dans la distribution de la charge électrique pour certains types d'érythropoïétine ont été trouvées. L'érythropoïétine est produite par diverses sociétés pharmaceutiques en cinq types : alpha, bêta, retard (NESP et CERA), thêta et oméga.
L'alpha EPO et la bêta EPO sont utilisées depuis 1988. En injection sous-cutanée, leur biodisponibilité est d'environ 25 %, la concentration maximale dans le sang est de 12 à 18 heures, la demi-vie peut aller jusqu'à 24 heures (avec injection intraveineuse - 5- 6 heures). L'érythropoïétine retard (NESP et CERA) est utilisée depuis quelques années et est plus efficace que les autres médicaments à base d'EPO. Aujourd'hui, la thêta EPO est considérée comme la plus efficace et la moins allergène, avec le plus haut degré de pureté. Cela est dû au fait qu'il est obtenu par des méthodes de génie génétique dans des cellules humaines (certains sportifs et médecins du sport peu scrupuleux pensent que cela le rend indétectable). En fait, la thêta EPO n'est identique qu'à 99 % à celle de l'homme. L'oméga-epo, qui est obtenu à partir des reins de hamster, est le plus différent des autres médicaments à base d'EPO chez l'homme, il est donc le plus facile à détecter. Vendu uniquement en Europe de l'Est et en Amérique du Sud.
Préparations d'érythropoïétine
Les biosimilaires a-EPO recombinants de différents fabricants, même ceux approuvés par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments à usage humain, peuvent avoir des propriétés, une pureté et, surtout, une activité biologique différentes. Lorsque différents fabricants d'érythropoïétine ont été analysés, 5 des 12 produits étudiés ont montré des écarts significatifs dans la force d'action entre différentes séries, dans trois échantillons - des niveaux inacceptables d'endotoxines bactériennes.
Une autre étude était une comparaison de 11 produits d'EPO (reçus de huit fabricants) disponibles sur les marchés hors UE en termes de contenu, de concentration et de composition isoforme de l'ingrédient actif (érythropoïétine). La bioactivité in vitro variait de 71 à 226 %, avec 5 échantillons ne répondant pas aux spécifications. Parmi les écarts dans la composition des isoformes figurent : la présence d'une ou plusieurs isoformes acides et/ou basiques supplémentaires, ainsi qu'un rapport quantitatif modifié des différentes isoformes. Des différences inter-séries ont également été identifiées ; certains produits ne répondaient pas à leurs propres spécifications, c'est-à-dire que les fabricants n'exerçaient pas un contrôle adéquat sur les processus de production. La quantité de l'ingrédient actif n'était pas non plus toujours conforme à la quantité indiquée. De tels écarts par rapport aux paramètres déclarés peuvent avoir une signification clinique importante, car ils peuvent conduire à un surdosage ou, au contraire, à une dose plus faible. Les données fournies indiquent clairement une menace de l'utilisation d'érythropoïétines recombinantes sans indication médicale.
Applications médicales
Dans la pratique médicale, l'érythropoïétine est utilisée pour traiter l'anémie de diverses genèses, y compris les patients cancéreux atteints d'insuffisance rénale chronique. Comme, comme indiqué ci-dessus, l'érythropoïétine endogène se forme dans les reins du corps, les patients atteints d'insuffisance rénale chronique souffrent toujours d'anémie. De plus, une diminution de la concentration d'EPO dans le plasma humain et, par conséquent, du nombre de globules rouges, est observée dans les pathologies et maladies suivantes :
polyglobulie secondaire;
Stimulation inadéquate de sa propre EPO ;
maladie rénale bénigne (hydronéphrose);
hypoxie tissulaire générale;
Trouble de l'approvisionnement en sang du rein
Concentration réduite en oxygène dans l'environnement ;
Bronchopneumopathie chronique obstructive;
Maladies cardiovasculaires (de droite à gauche);
anomalies dans la structure de la molécule d'hémoglobine (anémie falciforme);
Effets sur le corps des monoxydes de carbone, dus au tabagisme ;
Artériosclérose de l'artère rénale ;
rejet du greffon;
anévrismes rénaux.
Avant l'apparition de l'érythropoïétine recombinante, ces patients étaient régulièrement soumis à une hématotransfusion à la fois de sang total et de masse érythrocytaire. Cependant, depuis 1989, de telles procédures ne sont plus nécessaires, car elles ont été remplacées par des préparations d'érythropoïétine. Dans certains cas, l'anémie d'autres origines est également traitée avec succès avec l'EPO recombinante. Le fait que l'introduction d'EPO recombinante induit une érythropoïèse supplémentaire même à un niveau endogène totalement intact d'EPO est utilisé par les donneurs de sang autologues. En tant qu'alternative à la transfusion de masse érythrocytaire, la thérapie à haute dose d'EPO est une mesure antianémique efficace en tant que thérapie d'accompagnement dans le traitement de la polyarthrite chronique, du SIDA, de certaines tumeurs, ainsi que dans un certain nombre d'interventions chirurgicales. La genèse de l'hypertension en tant qu'effet secondaire de l'utilisation thérapeutique de l'EPO recombinante n'est pas encore claire. Lorsque l'hémodialyse est effectuée sur des patients, les médicaments à base d'érythropoïétine sont généralement administrés par voie intraveineuse. Dans certains cas, le même médicament peut être injecté par voie sous-cutanée.
L'augmentation du nombre de globules rouges sous l'influence de l'érythropoïétine, à son tour, entraîne une augmentation de la teneur en oxygène par unité de volume sanguin et, par conséquent, une augmentation de la capacité en oxygène du sang et de l'apport d'oxygène au tissus. En fin de compte, l'endurance du corps augmente. Des effets similaires sont obtenus lors d'exercices d'entraînement en moyenne montagne, lorsque le manque d'oxygène dans l'air provoque un état d'hypoxie, qui stimule la production d'EPO endogène. Naturellement, par rapport à l'utilisation de médicaments recombinants, l'entraînement hypoxique est un mécanisme physiologique de régulation de l'érythropoïèse et d'amélioration de la fonction de transport d'oxygène de l'hémoglobine, ce qui est le but de l'utilisation de l'EPO comme agent dopant.
En raison de l'effet de l'érythropoïétine sur la capacité en oxygène et le transport de l'oxygène dans les tissus, cette substance entraîne une augmentation des performances dans les sports avec une manifestation prédominante d'endurance aérobie. Ces disciplines sportives comprennent toutes sortes de course athlétique, à partir de 800 m, ainsi que toutes sortes de courses à ski et à vélo. De plus, des publications sur le culturisme ont récemment commencé à montrer que l'EPO peut remplacer l'utilisation massive de stéroïdes anabolisants. Les médicaments Epo sont utilisés en association avec le stanazole, l'insuline et l'hormone somatotrophine (HGH).
Les préparations d'érythropoïétine sont des agents pharmacologiques bien tolérés qui n'ont pratiquement aucun effet secondaire. Cependant, un surdosage d'EPO et une utilisation incontrôlée peuvent conduire à une augmentation de la viscosité du sang et, par conséquent, à une augmentation du risque de troubles de la circulation sanguine, pouvant aller jusqu'à la thrombose vasculaire périphérique et l'embolie pulmonaire, qui entraînent généralement la mort. Le risque de ces effets secondaires de l'EPO augmente avec l'entraînement en moyenne montagne, ainsi qu'avec la déshydratation.
Cependant, il existe des preuves que l'utilisation à long terme de préparations d'érythropoïétine peut être dangereuse pour la santé et parfois pour la vie. En particulier, l'utilisation d'EPO est associée à des maux de tête constants chez les athlètes en raison de troubles de la coagulation sanguine et de la circulation dans le cerveau. De plus, le métabolisme du fer peut être altéré : les besoins de l'organisme en fer augmentent lorsqu'il y a un stock de fer relativement faible dans le foie. Lorsque du fer exogène est injecté, il commence à se déposer dans le foie, de sorte qu'une cirrhose du foie associée à un excès de fer se manifeste après 20-25 ans.
L'érythropoïétine dans le sport
L'histoire de l'utilisation de l'érythropoïétine recombinante dans le sport (couramment utilisée dans la littérature scientifique comme rHuEPO, r-HuEPO, rhu-EPO, rEPO) remonte à 1977, lorsque l'érythropoïétine a été isolée pour la première fois de l'urine humaine sous sa forme purifiée. L'introduction et le contrôle de l'érythropoïétine dans le sport et la compétition en tant que drogue interdite se sont déroulés selon les étapes suivantes :
1985 - clonage du gène EPO;
1987 - l'érythropoïétine recombinante est devenue disponible pour la première fois en Europe ;
1987-1990. - Plusieurs décès parmi les cyclistes néerlandais et belges sont attribués à l'utilisation de l'EPO ;
1988 - La Fédération Internationale de Ski inclut l'érythropoïétine dans sa liste de dopage ;
1989 - FDA (Food and Drug Administration) - L'agence gouvernementale qui contrôle la production et la distribution de médicaments dans le pays autorise la production d'EPO recombinante ;
1990 - L'utilisation d'érythropoïétine est interdite par le CIO ;
1993-1994. - L'IAAF, avec la participation active du professeur M. Donika, introduit les procédures de prélèvement sanguin lors de huit compétitions de la Coupe du monde ;
1997 - L'Union cycliste internationale et la Fédération internationale de ski approuvent une procédure de prélèvement sanguin avant le début de la compétition, fixant des limites pour l'hématocrite et l'hémoglobine. Bien que le dépassement de ces limites ne constitue pas un motif de suspension, il vise à protéger le corps de l'athlète des complications potentielles associées à un taux d'hémoglobine et d'hématocrite élevés ;
1998 - La divulgation de l'utilisation de l'érythropoïétine dans le sport lors du Tour de France cycliste a reçu une large couverture médiatique ;
1999 - Les recherches sur le développement d'une méthode fiable de détection de l'EPO pour les Jeux Olympiques de Sydney s'intensifient.
Étant donné que l'érythropoïétine naturelle et recombinante ont une structure d'acides aminés presque identique, l'érythropoïétine recombinante est extrêmement difficile à distinguer de son analogue physiologique.
L'inhalation d'inhalation de xénon est activement utilisée pour la stimulation de la sécrétion d'érythropoïétine en Russie. Aux Jeux olympiques de Sotchi 2014, de nombreux athlètes russes ont reçu une inhalation de xénon avant le début de la compétition. Cette méthode est interdite par l'Agence antidopage depuis mai 2014.
Contrôle du dopage
L'arsenal actuel de méthodes pour la détermination de l'érythropoïétine comprend des approches directes et indirectes. La méthode directe est basée sur l'identification des différences insignifiantes trouvées dans l'étude de l'érythropoïétine endogène naturelle et de l'EPO obtenues par génie génétique. En particulier, certains chercheurs ont tenté d'utiliser les différences de distribution de charge électrique qui ont été établies pour les deux types de molécules ELISA. Sur la base de ces différences, des tentatives ont été faites pour séparer les deux types de molécules en utilisant la méthode d'électrophorèse capillaire. Bien que cette séparation soit possible en principe, elle nécessite de grandes quantités d'urine (jusqu'à 1 litre, ce qui est naturellement inacceptable pour la pratique).
La préférence est donnée aux méthodes indirectes, qui ne nécessitent que de petites quantités d'échantillons de sang ou d'urine. Voici des exemples de méthodes indirectes de détection de l'EPO :
Écarts par rapport aux niveaux normaux dans le bioenvironnement de l'échantillon. Ce fait signifie que l'excès établi du niveau d'EPO doit être différent des variations physiologiques ou pathologiques. Cependant, l'utilisation de ce critère n'est possible que si la plage de variation est suffisamment étroite par rapport aux valeurs qui sont détectées après administration exogène du médicament. Ce dernier n'est possible que lors de l'utilisation de sang comme échantillon pour un test de dopage ;
Enregistrement de paramètres biochimiques dont la valeur dépend de la concentration en érythropoïétine. Cette approche peut être basée sur la mesure de la teneur sérique du récepteur soluble de la transferrine (sTfR) dont le niveau augmente après l'introduction d'EPO recombinante. Cependant, des changements similaires se produisent après l'entraînement en moyenne montagne;
détermination de la fibrine et des produits de décomposition du fibrinogène dans l'urine après administration d'EPO.
À l'heure actuelle, il est presque impossible d'identifier de manière fiable les cas d'injection exogène d'érythropoïétine dans le corps. Par conséquent, les modifications des paramètres physiologiques du sang, qui sont détectées après l'introduction de l'EPO, sont utilisées pour le contrôle. Ainsi, l'Union Cycliste Internationale utilise le critère de la valeur maximale de l'hématocrite (50% pour les hommes). La Fédération Internationale de Ski a établi des valeurs maximales admissibles d'hémoglobine (165 g/l pour les femmes et 185 g/l pour les hommes) et des taux de réticulocytes ne dépassant pas 0,2 %. Si ces limites sont dépassées lors de la procédure de contrôle pré-compétition, l'athlète concerné sera suspendu de la compétition pour des raisons de santé. Cependant, l'hémoglobine et l'hématocrite sont des indicateurs qui sont affectés par de nombreux facteurs. En particulier, ces deux indicateurs peuvent changer de manière significative même après une séance d'endurance volumique moyenne. De plus, ces indicateurs se caractérisent par une variabilité individuelle importante. Par conséquent, un seul excès de plus de 50 % de la valeur de l'hématocrite ne peut prouver l'abus d'érythropoïétine dans le sport.
Afin d'améliorer le contrôle de l'utilisation de l'érythropoïétine en tant qu'agent dopant, l'AMA a introduit un modus operandi du passeport sanguin de l'athlète. Le passeport sanguin est l'un des développements de l'AMA visant principalement à détecter l'érythropoïétine et ses analogues. Il génère un seul profil hématologique informatisé pour chaque athlète sur la base de 30 indicateurs différents, d'abord dans les sports où l'endurance est requise. Dix pays, dont la Suède, la Norvège, le Canada et l'Allemagne, ont déjà rejoint l'introduction et l'amélioration du programme de certification du sang. L'Agence antidopage russe approuve cette initiative, mais elle sera mise en œuvre une fois que tous les aspects médicaux et juridiques auront été finalisés.
L'AMA recommande l'utilisation de Sysmex (Japon) ou d'une filiale d'ERMA pour effectuer des tests sur la feuille de sang de l'athlète. Cette marque de la dernière génération d'analyseurs d'hématologie entièrement automatiques a remporté le plus haut indice de confiance dans la précision de la numération formule sanguine.
Lors des entraînements intensifs et des activités sportives professionnelles, il est nécessaire d'effectuer en permanence des analyses hématologiques pour déterminer le nombre d'érythrocytes et leurs paramètres (volume, saturation en hémoglobine), taux d'hémoglobine et d'hématocrite. L'hématocrite ne doit pas dépasser 50 % - cela entraîne un épaississement du sang qui, à son tour, entraîne une détérioration de la circulation sanguine dans les muscles et les organes internes, un risque accru de thrombose (la propension à la thrombophilie peut être évaluée par le marqueur D-dimères). De plus, il faut un contrôle complet du métabolisme du fer (concentration de fer dans le sérum, capacité de fixation du fer total et insaturé, pourcentage de saturation en fer, transferrine, ferritine, protéine C réactive) et la détermination des taux d'acide folique et de vitamine B12 dans le sang. Tous ces composés sont nécessaires à une bonne érythropoïèse et ne doivent pas être laissés en carence lors d'activités sportives. En plus des tests ci-dessus, il est nécessaire de contrôler le niveau d'érythropoïétine lui-même.
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L' époétine alfa ( Binocrit , Eprex , Eralfon , Epocrin, Procrit)
Epoetin Beta ( Vero epoetin , Epostim , Erythropoïétine Binnopharm , Recormon )
NESP ( Aranesp )
CERA ( Mircera )
Quel coût pour un EPO ?
Nos prix EPO dépendent du pays d'origine du médicament, de la forme de production (ampoules/fioles/seringues), ainsi que du prix d'achat.
Le prix le plus bas commence à partir de 30 USD pour un flacon de 2000 UI (convient pour une commande à l'essai).
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