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적혈구 생성인자는 당단백질 호르몬, 보다 정확하게는 적혈구 생성의 주요 조절자인 사이토카인으로, 후기 전구 세포로부터 적혈구 형성을 자극하고 산소 섭취량에 따라 골수 망상적혈구의 수율을 증가시킵니다. 조직의 산소 공급이 손상되지 않는 한 에리트로포이에틴 농도와 순환 적혈구 수는 일정하게 유지됩니다. 에리트로포이에틴 생산은 유전자 전사 수준에서 조절되며, 에리트로포이에틴을 합성하는 세포의 수를 증가시키는 유일한 생리학적 동기는 저산소증이기 때문에 에리트로포이에틴의 생산이나 대사는 혈장 내 농도에 의존하지 않습니다. 건강한 사람의 몸에는 약 2.3*10^13개의 적혈구가 있으며 평균 수명은 120일입니다. 따라서 적혈구 풀은 초당 약 2.3개 세포의 속도로 체내에서 지속적으로 재생되어야 합니다. 적혈구 세포 분화 시스템은 정상적인 조건에서 일정한 수준의 순환 적혈구를 유지하기 위해 엄격하게 규제되어야 합니다. 또한 이 시스템은 체내 산소량의 변화에 매우 민감해야 합니다. 현재, 적혈구계 범위의 세포 분화를 조절하는 핵심 인자가 혈액에서 순환하는 에리트로포이에틴(erythropoietin)이라는 증거가 많이 있습니다.
에리트로포이에틴은 피코몰 농도로 체내에서 작용하는 극도로 활동적인 호르몬입니다. 혈액 내 농도의 작은 변동은 적혈구 생성 속도의 상당한 변화를 초래하며 농도의 정상 범위는 최대 4에서 26IU/l까지 다양합니다. 따라서 헤모글로빈의 농도가 105g/l 미만이 될 때까지 에리트로포이에틴의 농도는 이 범위를 벗어나지 않으며 증가를 감지하는 것은 불가능합니다(초기 값을 모르는 경우). 적혈구증가증은 음성 피드백 메커니즘에 의해 적혈구 생성인자 생산을 억제합니다. 이는 순환하는 적혈구 수가 증가하여 조직으로의 산소 전달이 증가할 뿐만 아니라 혈액 점도가 증가하기 때문입니다. 운동 선수의 경우 이것은 외인성 도입 및 적혈구 생산 조절 메커니즘 위반 동안 자신의 호르몬 생산 감소를 의미합니다. 따라서 스포츠에서 에리트로포이에틴을 도핑제로 사용할 때 선수는 신체에서 적혈구 생산의 미래를 고려해야 합니다.
도핑 테스트
일반적으로 에리트로포이에틴은 소변이나 혈액 검체에서 발견됩니다. 혈액은 소변보다 검출될 가능성이 더 큽니다. 반감기는 5-9시간입니다. 즉, 2-3일 후에 검출 확률이 크게 감소합니다.
헤파린은 마스킹제로 사용됩니다. 카테터를 통해 방광으로 프로테아제 주입도 사용됩니다.
에리스로포이에틴의 생리학적 역할
오랫동안 에리스로포이에틴을 생산하는 세포에 대한 질문은 열려 있었습니다. 이것은 주로 호르몬을 합성하는 세포를 식별하는 직접적인 방법이 없기 때문입니다. 세포 식별은 시험관 내에서 제품을 합성하는 조직 배양 능력을 포함하여 간접적인 방법으로 수행되었습니다. EPO 생산 세포의 역할에 대한 주요 후보는 사구체 세포와 세뇨관의 근위 부분의 세포라고 믿어졌습니다. 에리트로포이에틴 유전자의 복제와 특정 유전자의 발현이 일어나는 세포를 직접 식별할 수 있는 계내 혼성화 방법의 개발은 에리트로포이에틴을 합성하는 세포의 성질에 대한 생각을 바꾸었습니다. 제자리 교잡은 에리트로포이에틴 mRNA가 합성되는 세포가 사구체나 세뇨관이 아님을 보여주었습니다. 분명히 신장에서 EPO 합성의 주요 장소는 간질 세포 또는 모세 혈관 내피 세포입니다. 이미 언급했듯이 저산소증은 EPO 생산을 조절하는 주요 요인입니다. 저산소 상태에서 혈장에서 순환하는 EPO의 수는 약 1000배 증가하고 5-30unit/ml에 이릅니다. 분리된 신장에 대한 수많은 실험에서 신장에 산소 농도 변화에 반응하는 센서가 포함되어 있음이 밝혀졌습니다.
일찍이 1987년에 J. Schuster와 그의 동료들은 저산소증에 대한 반응으로 에리트로포이에틴 제품의 동역학을 조사했습니다. 저산소증이 발생한 지 약 1시간 후에 신장에서 에리트로포이에틴 mRNA의 양이 증가하고 mRNA가 4시간 동안 계속 축적되는 것으로 나타났습니다. 저산소증이 제거되면 EPO mRNA 수준이 급격히 감소합니다. 에리트로포이에틴 특이적 항체에 의해 검출된 혈장 및 신장 에리트로포이에틴 양의 변화는 상응하는 지연 기간에 따른 mRNA 양의 변화와 엄격하게 평행합니다. 이 연구에서 얻은 결과는 EPO의 새로운 생산이 동안 자극됨을 나타냅니다.
S 연구실에서. Konry는 1989년에 신장 피질 물질의 조직 절편에서 in situ 하이브리드화 방법을 통해 EPO 합성의 유도 과정을 조사했습니다. 빈혈 상태에서 개별 세포에서 EPO mRNA와의 혼성화 강도는 변하지 않았지만 EPO의 생산이 크게 증가하는 것으로 나타났습니다. EPO 생성의 증가는 호르몬을 합성하는 세포의 수의 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다. 정상 적혈구 용적률이 회복됨에 따라 에리트로포이에틴 합성 세포의 수가 급격히 감소하고, 변화의 동역학은 mRNA EPO 및 순환 호르몬 수 감소의 동역학과 상관 관계가 있습니다. 조직학적 분석 데이터는 EPO가 신장의 피질 부분의 간질 세포에 의해 합성됨을 나타냅니다.
성인에서 혈장 에리트로포이에틴의 5~15%가 세포외 기원인 것으로 나타났습니다. 그리고 배아에서 에리트로포이에틴 합성의 주요 장소가 간이라면 성인 신체의 간도 EPO를 생산하는 주요 기관이지만 신장 외입니다. 이 결론은 다양한 장기에서 mRNA EPO를 검출하기 위한 최근 실험에서 확인되었습니다. 명백하게, 개체발생 동안 EPO 합성의 주요 장소의 변화는 유전적으로 결정된 사건이다.
신체에서 에리트로포이에틴의 합성은 상당한 수의 생화학적 보조인자와 각성제에 의해 매개됩니다. 저산소증은 신장의 특정 감각 세포에서 산소 수준을 감소시켜 결절 세포에서 프로스타글란딘 생성을 증가시키는 것으로 추정됩니다. 프로스타글란딘은 에리트로포이에틴 생성 자극에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 프로스타글란딘 합성 억제제는 저산소증의 경우 EPO 생성에 압도적인 영향을 미칩니다. 저산소증에서 프로스타글란딘 생합성에 대한 주요 기여는 아마도 사이클로옥시게나제 시스템에 의해 만들어질 것입니다. 저산소 상태에서(또한 코발트 이온이 도입될 때) 신장에서 중성 프로테아제와 리소좀 가수분해효소가 방출되어 EPO 생성을 자극하기도 합니다. 리소좀 효소의 방출은 cGMF 생산의 증가와 관련이 있는 것으로 보입니다. 리소좀 효소는 단백질 키나제에 의해 활성화되고, 이는 차례로 cAMP에 의해 활성화되는 것으로 나타났습니다.
저산소 상태에서 포스포리파제 A2 활성의 유도가 관찰되어 아라키도네이트 수준이 증가하여 사이클로옥시게나제의 참여로 엔도퍼옥사이드로 변합니다. 저산소증은 사이클로옥시게나제 활성을 위한 최적의 조건입니다. 아마도 이러한 생화학적 사건에서 중요한 역할은 칼슘 시스템에 의해 수행됩니다. 칼슘 이온은 포스포리파제 A의 활성과 프로스타글란딘의 형성을 자극합니다. 프로스토노이드는 차례로 아데닐산 사이클라제 활성을 유도하고 인산화 및 가수분해효소 활성화로 이어지는 일련의 생화학적 사건을 촉발할 수 있습니다. 가수분해효소와 결국 EPO 합성을 증가시키는 사슬의 역할은 불분명합니다. 시상하부-뇌하수체 시스템의 일부 호르몬, 갑상선 호르몬 및 일부 스테로이드 호르몬도 EPO의 생합성을 자극하는 데 활성입니다. 코발트 이온은 EPO 생산의 특정 인덕터이며 EPO 생합성 시스템에 대한 작용 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 이 시스템은 EPO 생합성 유도 연구를 위한 매력적인 실험 모델입니다.
탄수화물 성분이 분자량의 40-50%를 차지하는 인간 에리트로포이에틴 분자(당단백질의 분자량은 32-36*10^3 am이고 단백질 부분의 추정 분자량은 18 399* 10^3 u), 193개의 아미노산 잔기로 구성됩니다. EPO 등전점 값이 낮습니다(pH 3.5-4.0). 이는 에리트로포이에틴 탄수화물 사슬의 말단 위치에 시알산이 존재하기 때문입니다. 폴리아크릴아미드 겔에서 플라즈마 EPO의 등전점 포커싱을 통해 분자량은 동일하지만 등전점의 크기가 다른 여러 분획을 확인할 수 있으며, 이는 호르몬의 탄수화물 부분 구조의 이질성을 입증합니다. 뉴라미니다제 처리 또는 산 가수분해 동안 시알산을 제거하면 생체 내에서 호르몬 안정성이 손실되지만 시험관 내 활성에는 영향을 미치지 않습니다. 4개 부위에서 배당체 잔기가 단백질 사슬에 부착되어 서로 다른 당을 나타낼 수 있으므로 생물학적 활성은 동일하지만 물리적 및 화학적 특성이 약간 다른 여러 종류의 EPO가 있습니다.
인간 에리트로포이에틴 아미노산 서열의 분석은 Asn-X-Ser/Thr 공통 서열을 포함하는 3개의 잠재적인 N-글리코실화 부위를 나타내었다. N-글리코시드 결합의 아스파라긴 잔기와 관련된 올리고당 사슬을 특이적으로 잘라낸 N-글리코시다아제로 호르몬을 처리하는 실험에서 EPO 분자에서 3개의 N-글리코실화 부위가 발견됨을 확인하였다. 호르몬 O-글리코시다아제의 처리에 대한 실험의 결과, O-글리코시드 결합에 의해 단백질 부분과 연결된 올리고당 사슬도 포함한다는 것이 밝혀졌습니다.
에리트로포이에틴 유전자(유전자: [07q21/EPO] 에리트로포이에틴)는 5개의 엑손과 4개의 인트론으로 구성됩니다. 이 유전자는 193개의 아미노산 잔기로 구성된 단백질을 암호화합니다. 에리스로포이에틴 유전자와의 상호작용에 관여하는 4가지 유형의 rnA가 확인되었으며, 그 중 2가지가 일반 추출물보다 훨씬 적은 수의 염화코발트를 도입한 후 추출물에 나타납니다. 이러한 데이터는 에리트로포이에틴 유전자 발현의 조절에 관여하는 음성 조절 인자(아마도 리보핵단백질)의 존재를 나타냅니다. EPO 유전자 발현의 음성 조절의 가정은 1990년 Semenza G.와 동료들에 의해 확인되었는데, 그는 인간 EPO 유전자와 S-플랭킹 영역의 다양한 단편을 암호화하는 일련의 형질전환 마우스를 얻었다. 다양한 형질전환 유전자의 유전자 발현 분석을 통해 인간 에리트로포이에틴 유전자의 세 가지 조절 요소를 확인할 수 있었습니다.
간에서 에리트로포이에틴 유전자 발현의 유도에 필요한 양성 조절 요소;
부정적인 규제 요소;
신장에서 유전자의 유도 발현에 필요한 조절 요소.
많은 개시 부위를 갖는 에리트로포이에틴 전사 유전자의 개시를 위한 2개의 부위가 있다는 것이 실험적으로 밝혀졌다. 정상적인 조건에서 전사는 두 사이트에 있는 제한된 수의 사이트에서 시작됩니다. 빈혈이 유도 또는 염화코발트 치료인 경우 두 부위에서 기능하는 전사 개시 부위의 수가 증가합니다. 모든 경우에 에리트로포이에틴 생산은 세포 분리 및 배양과 관련된 어려움, 호르몬 생산의 불안정성, 마지막으로 배양액에서의 낮은 농도로 인해 제한됩니다.
다량의 고도로 정제된 EPO를 얻기 위한 근본적으로 다른 접근 방식은 유전 및 세포 공학 방법의 사용과 관련이 있습니다. 에리스로포이에틴의 박테리아 생산자를 만들려는 시도가 있었습니다. 대장균에서 생산된 단백질은 EPO에 대한 항체에 의해 인식되며 탈당화된 인간 EPO에 대략 상응하는 분자량을 갖는다. 세균 세포는 진핵 세포와 근본적으로 다른 글리코실화 시스템을 가지고 있는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 박테리아 세포에서 정확하게 당화된 단백질을 얻는 것은 불가능합니다. EPO의 경우 올바르게 당화된 당단백질을 얻는 것이 근본적으로 중요합니다. 따라서 박테리아 세포를 기반으로 한 호르몬 생산자의 생성은 비효율적입니다. 생체 외 및 생체 내에서 생물학적으로 활성인 에리트로포이에틴의 효과적인 생산은 고등 동물의 세포를 기반으로 해서만 얻을 수 있습니다.
재조합 EPO의 특성 연구에서 불완전 탄수화물 성분(이 시스템에서 합성된 에리트로포이에틴의 분자량은 23*10^3 u와 같음)의 존재는 시험관 내에서 호르몬의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 생체 내에서 활성을 상당히 감소시킵니다. 동시에, 글리코시다아제에 의한 완전한 탄수화물 분리는 시험관내 시험에서 호르몬의 생물학적 활성의 80% 손실로 이어진다. 이러한 데이터는 EPO의 탄수화물 성분이 시험관 내 활성에 엄격하게 필요하지 않다는 기존 아이디어와 모순됩니다.
역사적 기록
1989년에 차이니즈 햄스터 난소의 세포를 인간 EPO 게놈에 형질감염시켜 얻은 재조합 EPO의 구조에 대한 상세한 분석이 수행되었습니다. N-결합 탄수화물 사슬의 분지 정도가 다른 두 가지 유형의 EPO(bi- 및 tetra-formes라고 함)가 세포에서 합성된다는 것이 확인되었습니다. 덜 분지된 탄수화물 성분을 포함하는 EPO의 이형은 표준으로 사용되는 천연 에리트로포이에틴과 생물학적 활성이 크게 다릅니다. 3배 높습니다. tetra-form EPO의 생물학적 활성은 기본 EPO와 매우 유사합니다. 이러한 데이터는 생체 내 에리트로포이에틴의 생물학적 활성에서 탄수화물 성분 구조의 중요한 역할을 나타냅니다. 명백하게, 불완전 탄수화물 성분을 함유하는 에리트로포이에틴 형태의 더 높은 시험관내 활성은 수용체와 에리트로포이에틴 상호작용의 촉진과 관련이 있습니다. 동시에 체내에서 호르몬의 안정성을 제공하는 것은 탄수화물 성분인 것으로 보이며 이에 따라 생체 내 시험에서도 높은 수준의 생물학적 활성을 보인다.
1980년대 중반에 햄스터 난소 세포에 인간 EPO 유전자(인간의 11q-12q 영역의 7번째 염색체에 위치)를 도입하여 최초의 재조합 에리트로포이에틴을 얻었다. 재조합 인간 p-EPO 유전자 조작(재조합)으로 얻은 아미노산 조성은 천연 인간 EPO와 동일합니다. Recorpone은 높은 안전성과 우수한 내약성을 결합하여 유연하고 비용 효율적인 효과적인 빈혈 치료 방법을 제공합니다. recormone의 사용 덕분에 오늘날 가장 일반적인 빈혈 교정 방법인 수혈의 필요성이 크게 줄어듭니다. 따라서 많은 연구에 따르면 recormone을 사용하면 정상적인 수준의 헤모글로빈을 회복하고 빈혈로 고통받는 암 환자에서 대체 수혈의 필요성을 제거 할 수 있습니다. 동시에 이 환자들의 삶의 질이 크게 향상되었습니다. HIV 및 C 형 간염과 같은 바이러스 성 전염병 치료에서 수혈을 통해 빈혈을 교정하는 동안 존재하는 감염 위험이 크게 감소합니다. Recorpone은 약물의 투여 및 지시에 편리한 장치(펜 주사기)로 제공됩니다.
동시에 전체 호르몬 분자의 물리 화학적 특성에 영향을 미치는 배당체 잔기의 구성에는 미미한 차이가 있습니다. 따라서 예를 들어 특정 유형의 에리트로포이에틴에 대한 전하 분포의 특정 차이가 발견되었습니다. 에리트로포이에틴은 알파, 베타, 지연(NESP 및 CERA), 세타 및 오메가의 5가지 유형으로 다양한 제약 회사에서 생산합니다.
알파 EPO와 베타 EPO는 1988년부터 사용되어 왔습니다. 피하 주사의 경우 생체 이용률은 약 25%, 혈액 내 최대 농도는 12-18시간, 반감기는 최대 24시간(정맥 주사 - 5- 6 시간). 적혈구생성인자 지연제(NESP 및 CERA)는 지난 몇 년 동안 사용되어 왔으며 다른 EPO 약물보다 더 효과적입니다. 오늘날, theta EPO는 가장 효과적이고 가장 알레르기가 적은 것으로 간주되며 가장 높은 순도를 가지고 있습니다. 이것은 인간 세포의 유전 공학 방법에 의해 얻어지기 때문입니다(일부 파렴치한 운동 선수와 스포츠 의사는 이것이 그것을 감지할 수 없게 만든다고 믿습니다). 사실, theta EPO는 인간과 99%만 동일합니다. 햄스터의 신장에서 채취한 오메가-에포는 인간의 다른 EPO 약물과 가장 다르기 때문에 검출하기 가장 쉽습니다. 동유럽과 남미에서만 판매됩니다.
적혈구생성인자 제제
다양한 제조업체의 재조합 바이오시밀러 a-EPO는 유럽 의약품 의약품청(European Agency for Medicinal Products for Human Use)의 인체 의약품 위원회(CHMP)에서 승인한 제품이라도 특성, 순도 및 가장 중요한 생물학적 활성이 다를 수 있습니다. 에리트로포이에틴의 다른 제조업체를 분석했을 때, 연구된 12개 제품 중 5개에서 3개의 샘플에서 서로 다른 시리즈 간의 작용 강도에 상당한 편차가 나타났습니다. 허용할 수 없는 수준의 박테리아 내독소입니다.
또 다른 연구는 활성 성분(에리트로포이에틴)의 함량, 강도 및 동형 구성의 측면에서 비EU 시장에서 판매되는 11개의 EPO 제품(8개 제조업체로부터 수령)을 비교한 것입니다. 시험관 내 생체 활성은 71-226% 범위였으며 5개 샘플이 사양을 충족하지 못했습니다. 동형 조성의 편차는 다음과 같습니다. 하나 이상의 추가 산성 및/또는 염기성 동형의 존재 뿐만 아니라 다른 동형의 변경된 양적 비율. 시리즈 간 차이점도 확인되었습니다. 일부 제품은 자체 사양을 충족하지 않았습니다. 즉, 제조업체가 생산 프로세스를 적절하게 제어하지 못했습니다. 활성 성분의 양도 항상 명시된 양과 일치하지 않았습니다. 선언된 매개변수와의 이러한 편차는 과량투여 또는 반대로 더 낮은 용량으로 이어질 수 있으므로 중요한 임상적 중요성을 가질 수 있습니다. 제공된 데이터는 의학적 징후가 없는 재조합 에리트로포이에틴 사용의 위협을 분명히 나타냅니다.
의료 응용
의료 관행에서 에리트로포이에틴은 만성 신부전이 있는 암 환자를 포함하여 다양한 기원의 빈혈을 치료하는 데 사용됩니다. 위에서 언급한 바와 같이 내인성 에리트로포이에틴은 체내의 신장에서 형성되기 때문에 만성 신부전 환자는 항상 빈혈에 시달린다. 또한 다음과 같은 병리학 적 상태 및 질병에서 인간 혈장 및 결과적으로 적혈구 수의 EPO 농도 감소가 관찰됩니다.
이차적혈구증가증;
자신의 EPO에 대한 부적절한 자극;
양성 신장 질환(수신증);
일반 조직 저산소증;
신장 혈액 공급 장애
환경의 산소 농도 감소;
만성 폐쇄성 폐 질환;
심혈관 질환(오른쪽에서 왼쪽으로);
헤모글로빈 분자 구조의 이상(겸상 적혈구 빈혈);
흡연으로 인한 일산화탄소의 신체에 대한 영향;
신동맥의 동맥경화증;
이식 거부;
신장 동맥류.
재조합 에리스로포이에틴이 출현하기 전에 이러한 환자는 정기적으로 전혈 및 적혈구 덩어리 모두의 수혈을 받았습니다. 그러나 1989년 이후 이러한 절차는 에리트로포이에틴 제제로 대체되어 더 이상 필요하지 않습니다. 어떤 경우에는 다른 기원의 빈혈도 재조합 EPO로 성공적으로 치료됩니다. 재조합 EPO의 도입이 EPO의 완전한 온전한 내인성 수준에서도 추가 적혈구 생성을 유도한다는 사실은 자가 혈액 기증자에 의해 사용됩니다. 적혈구 대량 수혈의 대안으로 고용량 EPO 요법은 만성 다발성 관절염, AIDS, 일부 종양의 치료 및 여러 외과적 개입의 동반 요법으로서 효과적인 항빈혈 조치입니다. 재조합 EPO의 치료적 사용의 부작용으로서 고혈압의 기원은 여전히 불분명합니다. 환자에게 혈액투석을 할 때 에리스로포이에틴 약물은 일반적으로 정맥으로 투여됩니다. 어떤 경우에는 동일한 약물을 피하 주사할 수 있습니다.
에리스로포이에틴의 영향으로 적혈구 수가 증가하면 단위 혈액량당 산소 함량이 증가하고 결과적으로 혈액의 산소 용량이 증가하고 혈액으로의 산소 전달이 증가합니다. 조직. 결국 신체의 지구력이 증가합니다. 공기 중의 산소 부족이 내인성 EPO 생성을 자극하는 저산소 상태를 유발할 때 중간 산에서 훈련하는 동안 유사한 효과가 달성됩니다. 당연히 저산소 훈련은 재조합 약물의 사용에 비해 EPO를 도핑제로 사용하는 목적인 적혈구 생성 조절 및 헤모글로빈의 산소 수송 기능 개선의 생리적 기전이다.
조직의 산소 용량 및 산소 수송에 대한 에리트로포이에틴의 영향으로 인해 이 물질은 유산소 지구력의 주요 징후와 함께 스포츠 성능을 증가시킵니다. 이러한 스포츠 분야에는 800m에서 시작하는 모든 종류의 육상 달리기와 모든 종류의 스키 및 사이클링 경주가 포함됩니다. 또한, 보디 빌딩 간행물은 EPO가 아나볼릭 스테로이드의 대량 사용을 대체할 수 있음을 보여주기 시작했습니다. Epo 약물은 스타나졸, 인슐린 및 소마토트로핀 호르몬(HGH)과 함께 사용됩니다.
Erythropoietin 제제는 부작용이 거의 없는 내약성이 좋은 약리학적 제제입니다. 그러나 EPO의 과량투여 및 통제되지 않은 사용은 혈액 점도를 증가시키고 결과적으로 혈액 순환 장애의 위험을 증가시켜 말초 혈관 혈전증 및 폐색전증에 이르기까지 일반적으로 사망에 이르게 할 수 있습니다. EPO의 이러한 부작용의 위험은 중간 산에서의 훈련과 탈수로 증가합니다.
그러나 에리트로포이에틴 제제를 장기간 사용하면 건강과 때로는 생명에 위험할 수 있다는 증거가 있습니다. 특히, EPO의 사용은 뇌의 혈액 응고 및 순환 장애로 인한 운동 선수의 지속적인 두통과 관련이 있습니다. 또한, 철분 대사가 손상될 수 있습니다. 간에 상대적으로 적은 양의 철분 비축량이 있을 때 철분에 대한 신체의 필요량이 증가합니다. 외인성 철분을 주입하면 간에 침착되기 시작하여 20~25년 후에 철분 과잉과 관련된 간경변이 나타난다.
스포츠에서의 에리트로포이에틴
스포츠에서 재조합 에리트로포이에틴(rHuEPO, r-HuEPO, rhu-EPO, rEPO로 과학 문헌에서 일반적으로 사용됨)의 사용 역사는 에리트로포이에틴이 정제된 형태로 인간 소변에서 처음 분리된 1977년으로 거슬러 올라갑니다. 금지 약물로서 스포츠 및 경쟁에서 에리트로포이에틴의 도입 및 제어는 다음 단계에서 수행되었습니다.
1985 - EPO 유전자 복제;
1987 - 재조합 에리스로포이에틴이 유럽에서 처음으로 사용 가능하게 되었습니다.
1987-1990. - 네덜란드와 벨기에의 사이클리스트 중 몇 명이 EPO 사용으로 사망했습니다.
1988 - 국제 스키 연맹(International Ski Federation)은 에리트로포이에틴(erythropoietin)을 도핑 목록에 포함합니다.
1989 - FDA(식품의약국) - 국가에서 의약품의 생산 및 유통을 통제하는 정부 기관이 재조합 EPO의 생산을 허용합니다.
1990 - 에리트로포이에틴의 사용은 IOC에 의해 금지됩니다.
1993-1994. - IAAF는 M. Donika 교수의 적극적인 참여로 8개의 월드컵 대회에서 채혈 절차를 소개합니다.
1997 - 국제 사이클링 연맹(International Cycling Union)과 국제 스키 연맹(International Ski Federation)이 대회 시작 전에 혈액 샘플링 절차를 승인하여 헤마토크릿과 헤모글로빈에 대한 제한을 설정했습니다. 이러한 제한을 초과하는 것이 자격정지의 근거는 아니지만, 이는 상승된 헤모글로빈 및 헤마토크릿과 관련된 잠재적인 합병증으로부터 선수의 신체를 보호하기 위한 것입니다.
1998 - 투르 드 프랑스(Tour de France) 사이클링 경주에서 스포츠에서 에리트로포이에틴(erythropoietin)의 사용에 대한 공개는 광범위한 언론 보도를 받았습니다.
1999 - 시드니 올림픽을 위한 신뢰할 수 있는 EPO 검출 방법 개발에 대한 연구가 강화되었습니다.
천연 및 재조합 에리스로포이에틴은 아미노산 구조가 거의 동일하기 때문에 재조합 에리트로포이에틴은 생리학적 유사체와 구별하기가 극히 어렵습니다.
크세논 흡입의 흡입은 러시아에서 에리트로포이에틴 분비 자극에 적극적으로 사용됩니다. 2014 소치 올림픽에서 많은 러시아 선수들이 대회 시작 전에 크세논 흡입을 받았습니다. 이 방법은 2014년 5월부터 Anti-Doping Agency에 의해 금지되었습니다.
도핑 관리
현재 에리스로포이에틴 측정 방법에는 직접 및 간접 접근 방식이 포함됩니다. 직접적인 방법은 유전 공학에 의해 얻은 천연 내인성 에리트로포이에틴 및 EPO 연구에서 발견된 이러한 미미한 차이의 식별을 기반으로 합니다. 특히, 일부 연구자들은 두 가지 유형의 ELISA 분자에 대해 확립된 전하 분포의 차이를 이용하려고 시도했습니다. 이러한 차이점을 바탕으로 모세관 전기영동법을 이용하여 두 종류의 분자를 분리하려는 시도가 이루어졌다. 이 분리는 원칙적으로 가능하지만 많은 양의 소변이 필요합니다(최대 1리터, 이는 당연히 실습에서 허용되지 않음).
소량의 혈액 또는 소변 샘플만 필요한 간접적인 방법이 선호됩니다. EPO 검출을 위한 간접 방법의 예는 다음과 같습니다.
시료의 생물학적 환경에서 정상 수준과의 편차. 이 사실은 확립된 EPO 수준의 초과가 생리학적 또는 병리학적 변이와 달라야 함을 의미합니다. 다만, 외인성 약물투여 후 검출되는 값에 비해 변동폭이 충분히 좁은 경우에만 이 기준의 사용이 가능하다. 후자는 혈액을 도핑 테스트를 위한 샘플로 사용할 때만 가능합니다.
에리스로포이에틴의 농도에 따라 값이 달라지는 생화학적 매개변수의 등록. 이 접근법은 용해성 트랜스페린 수용체(sTfR)의 혈청 함량 측정을 기반으로 할 수 있으며, 이 수치는 재조합 EPO 도입 후 증가합니다. 그러나 중산에서 훈련한 후에도 비슷한 변화가 일어나고 있습니다.
EPO 투여 후 소변에서 섬유소 및 섬유소원 분해 생성물의 측정.
현재로서는 에리트로포이에틴이 체내에 외인성 주사된 경우를 확실하게 식별하는 것은 거의 불가능합니다. 따라서 EPO 도입 후 감지된 혈액의 생리학적 매개변수의 변화를 제어에 사용합니다. 따라서 국제 사이클 연맹은 최대 헤마토크릿 값의 기준을 사용합니다(남성의 경우 50%). 국제 스키 연맹은 헤모글로빈의 최대 허용치(여성 165g/l, 남성 185g/l)와 망상적혈구 수치를 0.2% 이하로 설정했습니다. 경기 전 통제 절차에서 이러한 제한을 초과하면 해당 선수는 건강상의 이유로 경기에서 제외됩니다. 그러나 헤모글로빈과 헤마토크릿 모두 많은 요인의 영향을 받는 지표입니다. 특히, 이 두 지표는 평균 볼륨 지구력의 한 세션 후에도 크게 변할 수 있습니다. 또한 이러한 지표는 개인차가 크다는 특징이 있습니다. 따라서 헤마토크릿 값의 50% 이상의 단일 초과는 스포츠에서 에리트로포이에틴의 남용을 증명할 수 없습니다.
도핑제로 에리트로포이에틴 사용에 대한 통제를 개선하기 위해 WADA는 선수 혈액 여권 방식을 도입했습니다. Blood Passport는 주로 에리트로포이에틴 및 그 유사체를 검출하는 것을 목표로 하는 WADA의 개발 중 하나입니다. 지구력이 필요한 스포츠에서 처음으로 30가지 지표를 기반으로 각 운동 선수에 대한 단일 컴퓨터화된 혈액학 프로필을 생성합니다. 스웨덴, 노르웨이, 캐나다, 독일 등 10개국은 이미 혈액인증제도 도입·개선에 동참했다. 러시아 반도핑 기구(Russian Anti-Doping Agency)가 이 계획을 승인했지만 모든 의료 및 법적 측면이 완료된 후에 시행될 예정입니다.
WADA는 Sysmex(일본) 또는 ERMA 자회사를 사용하여 선수의 혈액 시트에 대한 검사를 수행할 것을 권장합니다. 최신 세대의 완전 자동 혈액학 분석기 브랜드인 이 브랜드는 혈구 수의 정확도에서 가장 높은 신뢰도를 받았습니다.
집중 훈련 세션 및 전문 스포츠 활동 중에는 적혈구 수와 매개 변수(체적, 헤모글로빈 포화도), 헤모글로빈 및 헤마토크릿 수준을 결정하기 위해 지속적으로 혈액 분석을 수행해야 합니다. 헤마토크릿이 50% 이상으로 상승하면 안 됩니다. 이는 혈액 농축으로 이어지며, 이는 차례로 근육 및 내부 장기의 혈액 순환 악화, 혈전증 위험 증가(혈전증 성향은 마커로 평가할 수 있음 D-이량체). 또한 철 대사(혈청 내 철 농도, 총 및 불포화 철 결합 능력, 철 포화율, 트랜스페린, 페리틴, C 반응성 단백질)의 완전한 제어와 엽산 및 비타민 B12 수치 측정이 필요합니다. 혈액. 이 모든 화합물은 적절한 적혈구 생성에 필요하며 스포츠 활동 중에 결핍되어서는 안됩니다. 위의 테스트 외에도 에리스로포이에틴 자체의 수준을 조절하는 것이 필요합니다.
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