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A eritropoietina é um hormônio glicoproteico, mais precisamente a citocina, o principal regulador da eritropoiese, que estimula a formação de eritrócitos a partir das células precursoras tardias e aumenta a produção de reticulócitos da medula óssea dependendo da ingestão de oxigênio. Desde que a oxigenação dos tecidos não seja prejudicada, a concentração de eritropoietina, bem como o número de glóbulos vermelhos circulantes, permanecem constantes. A produção de eritropoietina é regulada ao nível da transcrição do gene e, uma vez que o único incentivo fisiológico para aumentar o número de células que sintetizam a eritropoietina é a hipoxia, nem a produção nem o metabolismo da eritropoietina dependem da sua concentração no plasma. Uma pessoa saudável tem aproximadamente 2,3 * 10 ^ 13 glóbulos vermelhos em seu corpo, com uma vida média de 120 dias. Portanto, o pool de eritrócitos deve ser constantemente renovado no corpo a uma taxa de aproximadamente 2,3 células por segundo. O sistema de diferenciação das células eritróides deve ser estritamente regulado para manter um nível constante de eritrócitos circulantes em condições normais. Além disso, esse sistema deve ser altamente sensível às mudanças na quantidade de oxigênio no corpo. Atualmente, há muitas evidências de que o fator-chave que proporciona o controle da diferenciação das células da faixa eritróide é a eritropoetina circulando no sangue.
A eritropoietina é um hormônio extremamente ativo que atua no corpo em concentrações picomolares. Pequenas flutuações em sua concentração no sangue levam a mudanças significativas na taxa de eritropoiese, e a faixa normal de suas concentrações varia de 4 a 26 UI / l. Portanto, até que a concentração de hemoglobina seja inferior a 105 g / l, a concentração de eritropoietina não ultrapassa esse intervalo e é impossível detectar seu aumento (a menos que você conheça seus valores iniciais). A eritrocitose leva à supressão da produção de eritropoietina pelo mecanismo de feedback negativo. Isso se deve não apenas ao aumento da oferta de oxigênio aos tecidos devido ao aumento do número de hemácias circulantes, mas também ao aumento da viscosidade do sangue. Para um atleta, isso significa uma diminuição na produção de seu próprio hormônio durante a introdução de exógenos e violação dos mecanismos de regulação da produção de eritrócitos. Portanto, ao usar a eritropoetina como agente dopante no esporte, o atleta deve considerar o futuro da produção de eritrócitos no corpo.
Testes de doping
Normalmente, a eritropoietina é encontrada na urina ou em amostras de sangue. O sangue é mais provável de ser detectado do que a urina. A meia-vida é de 5 a 9 horas, ou seja, a probabilidade de detecção diminui significativamente após 2 a 3 dias.
A heparina é usada como agente de mascaramento. A injeção de protease na bexiga por meio de um cateter também é usada.
Papel fisiológico da eritropoietina
Por muito tempo, a questão das células produtoras de eritropoietina permaneceu em aberto. Isso se deveu principalmente à falta de métodos diretos de identificação das células que sintetizam o hormônio. A identificação das células foi realizada por métodos indiretos, incluindo a capacidade das culturas de tecidos em sintetizar o produto in vitro. Acreditava-se que os principais candidatos ao papel de células produtoras de EPO eram as células gloméricas e as células da parte proximal dos túbulos. A clonagem do gene da eritropoietina, assim como o desenvolvimento de métodos de hibridização in situ que permitem identificar diretamente aquelas células nas quais ocorre a expressão de determinados genes, mudou a ideia da natureza das células que sintetizam eritropoietina. A hibridação in situ mostrou que as células nas quais o mRNA da eritropoietina é sintetizado não são glomerulares ou tubulares. Aparentemente, o principal local de síntese de EPO nos rins são as células intersticiais ou células endoteliais capilares. Como já foi observado, a hipóxia é o principal fator regulador da produção de EPO. Nas condições de hipóxia, o número de EPO que circula no plasma aumenta aproximadamente em 1000 vezes e atinge 5-30 unidades / ml. Numerosos experimentos com rins isolados mostraram que ele contém sensores que reagem às mudanças na concentração de oxigênio.
Já em 1987, J. Schuster e seus colegas investigaram a cinética dos produtos da eritropoietina em resposta à hipóxia. Foi demonstrado que aproximadamente 1 h após o estabelecimento da hipóxia, a quantidade de mRNA da eritropoietina no rim aumenta e o mRNA continua a se acumular por 4 h. Quando a hipóxia é removida, o nível de mRNA da EPO diminui rapidamente. As alterações na quantidade de plasma e eritropoietina renal detectadas pelos anticorpos específicos da eritropoietina são estritamente paralelas às alterações na quantidade de mRNA com o período de latência correspondente. Os resultados obtidos neste estudo indicam que a produção de novo de EPO é estimulada durante.
No S lab. Konry em 1989 investigou o processo de indução da síntese de EPO por meio do método de hibridização in situ em seções de tecido da substância cortical renal. Verificou-se que sob anemia, a produção de EPO foi significativamente aumentada, embora a intensidade da hibridização com o mRNA da EPO em células individuais permaneceu inalterada. Mostra-se que o aumento da produção de EPO está relacionado ao aumento do número de células que sintetizam o hormônio. À medida que o hematócrito normal é restaurado, o número de células sintetizadoras de eritropoietina diminui rapidamente e a cinética da mudança se correlaciona com a cinética da diminuição no número de mRNA EPO e hormônio circulante. Os dados da análise histológica indicam que a EPO é sintetizada pelas células intersticiais da parte cortical do rim.
É demonstrado que 5 a 15% da eritropoietina plasmática em adultos é de origem extracelular. E se o principal local de síntese de eritropoietina em embriões é o fígado, o fígado em um corpo adulto também é o principal órgão produtor de EPO, mas extra-renal. Esta conclusão foi confirmada em experimentos recentes para detectar mRNA EPO em vários órgãos. Aparentemente, a mudança do principal local de síntese de EPO durante a ontogênese é um evento determinado geneticamente.
A síntese de eritropoietina no corpo é mediada por um número significativo de co-fatores bioquímicos e estimulantes. Supõe-se que a hipóxia leve à diminuição do nível de oxigênio em células sensoriais específicas do rim, o que provoca aumento na produção de prostaglandinas nas células nodulares. É demonstrado que as prostaglandinas desempenham um papel importante na estimulação da produção de eritropoietina. Os inibidores da síntese de prostaglandinas têm um efeito avassalador sobre a produção de EPO em caso de hipóxia. A principal contribuição para a biossíntese de prostaglandinas na hipóxia é provavelmente feita pelo sistema da ciclooxigenase. Na hipóxia (e também na introdução de íons de cobalto) ocorre a liberação de proteases neutras e hidrolases lisossomais nos rins que, como foi demonstrado, também estimulam a produção de EPO. A liberação de enzimas lisossomais parece estar associada a um aumento na produção de cGMF. É mostrado que as enzimas lisossomais são ativadas por proteínas quinases, que por sua vez são ativadas por AMPc.
Na hipóxia, observa-se a indução da atividade da fosfolipase A2, que leva ao aumento do teor de araquidonatos, que se transformam em endoperóxidos com a participação da ciclooxigenase. Foi observado que a hipóxia é a condição ideal para a atividade da ciclooxigenase. Provavelmente, um papel importante nesses eventos bioquímicos é desempenhado pelo sistema de cálcio: os íons de cálcio estimulam a atividade da fosfolipase A e a formação da prostaglandina. Os prostonóides, por sua vez, podem induzir a atividade da adenilato ciclase e desencadear uma cascata de eventos bioquímicos que levam à fosforilação e ativação da hidrolase. O papel da hidrolase e da cadeia que eventualmente leva ao aumento da síntese de EPO permanece obscuro. Alguns hormônios do sistema hipotálamo-hipófise, hormônios da tireoide e alguns hormônios esteróides também são ativos na estimulação da biossíntese de EPO. Os íons cobalto são um indutor específico da produção de EPO, e seu mecanismo de ação no sistema de biossíntese de EPO ainda não está claro. Este sistema é um modelo experimental atraente para o estudo da indução da biossíntese de EPO.
A molécula de eritropoietina humana, na qual o componente de carboidrato é responsável por 40-50% do peso molecular (o peso molecular da glicoproteína é 32-36 * 10 ^ 3 am, e o peso molecular estimado da parte da proteína é 18 399 * 10 ^ 3 u), consiste em 193 resíduos de aminoácidos. O EPO o valor do ponto isoelétrico é baixo (pH 3,5-4,0), o que é causado pela presença de ácidos siálicos nas posições terminais das cadeias de carboidratos da eritropoietina. A focalização isoelétrica da EPO plasmática em gel de poliacrilamida permite revelar várias frações, idênticas em peso molecular, mas diferentes no tamanho de seus pontos isoelétricos, que atestam a heterogeneidade na estrutura da parte carboidrato do hormônio. A fragmentação dos ácidos siálicos durante o tratamento com neuraminidase ou hidrólise ácida leva à perda da estabilidade do hormônio in vivo, mas não afeta sua atividade in vitro. Em quatro locais, resíduos de glicosídeos estão ligados à cadeia de proteínas, que podem representar açúcares diferentes, portanto, existem várias variedades de EPO com a mesma atividade biológica, mas ligeiramente diferentes em suas propriedades físicas e químicas.
A análise da sequência de aminoácidos da eritropoietina humana revelou três potenciais locais de N-glicosilação, que incluem a sequência de consenso Asn-X-Ser / Thr. Em experimentos sobre o tratamento do hormônio com N-glicosidase, que separou especificamente as cadeias de oligossacarídeos associadas ao resíduo de asparagina da ligação N-glicosídica, foi confirmado que três locais de N-glicosilação foram encontrados na molécula de EPO. Como resultado de experimentos sobre o processamento do hormônio O-glicosidase, verificou-se que ele também contém cadeias de oligossacarídeos associadas à parte da proteína por meio de ligações O-glicosídicas.
O gene da eritropoietina (Gene: [07q21 / EPO] eritropoietina) consiste em cinco exões e quatro intrões. O gene codifica uma proteína que consiste em 193 resíduos de aminoácidos. Quatro tipos de rnAs envolvidos na interação com o gene da eritropoietina foram identificados, dois dos quais são representados em extratos após a introdução de cloreto de cobalto em um número muito menor de cópias do que em extratos normais. Esses dados indicam a presença de fatores reguladores negativos (provavelmente, ribonucleoproteínas) envolvidos na regulação da expressão do gene da eritropoietina. A suposição de regulação negativa da expressão do gene da EPO foi confirmada por Semenza G. e colegas em 1990, que obtiveram uma série de camundongos transgênicos que codificam o gene da EPO humana e vários fragmentos da região S-flanqueadora. A análise da expressão gênica em diferentes transgênicos permitiu identificar três elementos reguladores do gene da eritropoietina humana:
um elemento regulador positivo necessário para a indução da expressão do gene da eritropoietina no fígado;
elemento regulador negativo;
elemento regulador necessário para a expressão induzível do gene nos rins.
Foi experimentalmente demonstrado que existem dois locais para a iniciação do gene de transcrição da eritropoietina que carregam muitos locais de iniciação. Em condições normais, a transcrição é iniciada a partir de um número limitado de sites localizados em ambos os sites. Quando a anemia é indução ou tratamento com cloreto de cobalto, o número de locais de iniciação da transcrição em funcionamento em ambos aumenta. Em todos os casos, a produção de eritropoietina é limitada por dificuldades relacionadas ao isolamento e cultivo celular, instabilidade da produção de hormônios e, por fim, sua baixa concentração em fluidos culturais.
Uma abordagem fundamentalmente diferente para obter grandes quantidades de EPO altamente purificada foi associada ao uso de métodos de engenharia genética e celular. Foi feita uma tentativa de criar um produtor bacteriano de eritropoietina. A proteína produzida na Escherichia coli é reconhecida por anticorpos contra a EPO e possui uma massa molecular aproximadamente correspondente à da EPO humana desglicosilada. As células bacterianas são conhecidas por terem um sistema de glicosilação que é fundamentalmente diferente daquele das células eucarióticas. Portanto, é impossível obter proteína glicosilada corretamente em células bacterianas. No caso da EPO, a obtenção de uma glicoproteína corretamente glicosilada é de fundamental importância. Portanto, a criação de um produtor de hormônio com base em células bacterianas é inadequada. A produção eficaz de eritropoietina biologicamente ativa in vitro e in vivo pode ser obtida apenas com base em células de animais superiores.
No estudo das propriedades da EPO recombinante, foi demonstrado que a presença do componente de carboidrato incompleto (o peso molecular da eritropoietina sintetizada neste sistema é igual a 23 * 10 ^ 3 u) não afeta a atividade do hormônio in vitro, mas reduz significativamente sua atividade in vivo. Ao mesmo tempo, o desprendimento completo dos carboidratos com glicosidase leva à perda de 80% da atividade biológica do hormônio no teste in vitro. Esses dados contradizem as idéias existentes de que o componente carboidrato da EPO não é estritamente necessário para sua atividade in vitro.
Nota histórica
Em 1989, foi realizada uma análise detalhada da estrutura da EPO recombinante obtida por transfecção de células do ovário de hamster chinês no genoma da EPO humana. Foi estabelecido que dois tipos de EPO (chamadas bi- e tetra-formas) são sintetizados nas células, que diferem no grau de ramificação das cadeias de carboidratos ligados a N. A forma dupla de uma EPO contendo um componente de carboidrato menos ramificado difere significativamente em sua atividade biológica da eritropoietina nativa usada como padrão: a atividade biológica da forma dupla de uma EPO in vivo é 7 vezes menor, e in vitro - 3 vezes maior. A atividade biológica da tetra-forma da EPO é muito próxima da da EPO nativa. Esses dados indicam um papel significativo da estrutura do componente de carboidrato na atividade biológica da eritropoietina in vivo. Aparentemente, a maior atividade in vitro dessas formas de eritropoietina contendo o componente de carboidrato incompleto está associada à facilitação das interações da eritropoietina com os receptores. Ao mesmo tempo, parece que é o componente carboidrato que proporciona estabilidade do hormônio no organismo e, consequentemente, um alto nível de atividade biológica em testes in vivo.
Em meados da década de 1980, a primeira eritropoietina recombinante foi obtida pela introdução do gene EPO humano (localizado em humanos no sétimo cromossomo na região 11q-12q) em células ovarianas de hamster. A p-EPO humana recombinante obtida por engenharia genética (recombinação) é idêntica na composição de aminoácidos à EPO humana natural. Recorpone fornece um método flexível e econômico de tratamento eficaz da anemia, combinado com um perfil de alta segurança e excelente tolerabilidade. Graças ao uso de recormônio, a necessidade de hemotransfusões, que são o método mais comum de correção de anemia hoje, é reduzida significativamente. Assim, de acordo com numerosos estudos, o uso de recormônio permite restaurar o nível normal de hemoglobina e eliminar a necessidade de hemotransfusões substitucionais em pacientes com câncer que sofrem de anemia. Ao mesmo tempo, há uma melhora significativa na qualidade de vida desses pacientes; o risco de infecção, que existe durante a correção da anemia com a ajuda de hemotransfusões no tratamento de doenças infecciosas virais, como HIV e hepatite C, é significativamente reduzido. Recorpone está disponível como um dispositivo conveniente para administração e indicação do medicamento (seringa de caneta).
Ao mesmo tempo, existem diferenças insignificantes na composição dos resíduos de glicosídeos, que afetam as propriedades físico-químicas de toda a molécula do hormônio. Assim, por exemplo, foram encontradas certas diferenças na distribuição de carga elétrica para certos tipos de eritropoietina. A eritropoietina é produzida por várias empresas farmacêuticas em cinco tipos: alfa, beta, retard (NESP e CERA), teta e ômega.
Alfa EPO e beta EPO têm sido usados desde 1988. Com injeção subcutânea, sua biodisponibilidade é de cerca de 25%, a concentração máxima no sangue é de 12-18 horas, a meia-vida é de até 24 horas (com injeção intravenosa - 5- 6 horas). O retardo da eritropoetina (NESP e CERA) tem sido usado nos últimos anos e é mais eficaz do que outras drogas da EPO. Hoje, a teta EPO é considerada a mais eficaz e menos alergênica, com o mais alto grau de pureza. Isso se deve ao fato de ser obtido por métodos de engenharia genética em células humanas (alguns atletas e médicos do esporte inescrupulosos acreditam que isso o torna indetectável). Na verdade, a teta EPO é apenas 99% idêntica à dos humanos. O ômega-epo, obtido dos rins de hamster, é o mais diferente de outras drogas da EPO em humanos, por isso é o mais fácil de detectar. Vendido apenas na Europa Oriental e América do Sul.
Preparações de eritropoietina
A-EPOs biossimilares recombinantes de diferentes fabricantes, mesmo aqueles aprovados pelo Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos para Uso Humano, podem ter diferentes propriedades, pureza e, mais importante, diferentes atividades biológicas. Quando diferentes fabricantes de eritropoietina foram analisados, 5 dos 12 produtos estudados apresentaram desvios significativos na força de ação entre as diferentes séries, em três amostras - níveis inaceitáveis de endotoxinas bacterianas.
Outro estudo foi uma comparação de 11 produtos de EPO (recebidos de oito fabricantes) disponíveis em mercados fora da UE em termos de conteúdo, força e composição isoforma do ingrediente ativo (eritropoietina). A bioatividade in vitro variou de 71-226%, com 5 amostras não atendendo às especificações. Entre os desvios na composição das isoformas estão: a presença de uma ou mais isoformas ácidas e / ou básicas adicionais, bem como uma razão quantitativa alterada de diferentes isoformas. Diferenças inter-séries também foram identificadas; alguns produtos não atendiam às suas próprias especificações, ou seja, os fabricantes não forneciam controle adequado dos processos de produção. A quantidade de ingrediente ativo também nem sempre estava em consonância com a quantidade indicada. Esses desvios dos parâmetros declarados podem ter um significado clínico importante, pois podem levar a uma sobredosagem ou, pelo contrário, a uma dose inferior. Os dados fornecidos indicam claramente uma ameaça do uso de eritropoietinas recombinantes sem indicação médica.
Aplicações médicas
Na prática médica, a eritropoietina é usada para tratar anemia de várias origens, incluindo pacientes com câncer com insuficiência renal crônica. Uma vez que, como observado acima, a eritropoietina endógena é formada nos rins do corpo, os pacientes com insuficiência renal crônica sempre sofrem de anemia. Além disso, uma diminuição da concentração de EPO no plasma humano e, consequentemente, do número de glóbulos vermelhos, é observada nas seguintes condições patológicas e doenças:
policitemia secundária;
Estimulação inadequada da própria EPO;
doença renal benigna (hidronefrose);
hipóxia geral do tecido;
Transtorno do suprimento sanguíneo renal
Concentração reduzida de oxigênio no meio ambiente;
Doença de obstrução pulmonar crônica;
Doenças cardiovasculares (da direita para a esquerda);
anomalias na estrutura da molécula de hemoglobina (anemia falciforme);
Efeitos no organismo dos monóxidos de carbono, devido ao tabagismo;
Arteriosclerose da artéria renal;
rejeição do enxerto;
aneurismas renais.
Antes do aparecimento da eritropoietina recombinante, esses pacientes eram regularmente submetidos à hematransfusão de sangue total e massa eritrocítica. No entanto, desde 1989, esses procedimentos não são mais necessários, pois foram substituídos por preparações de eritropoietina. Em alguns casos, a anemia de outras origens também é tratada com sucesso com EPO recombinante. O fato de que a introdução de EPO recombinante induz eritropoiese adicional, mesmo em um nível endógeno totalmente intacto de EPO, é usado por doadores de sangue autólogos. Como alternativa à transfusão de massa eritrocítica, a terapia com EPO em altas doses é uma medida antianêmica eficaz como terapia de acompanhamento no tratamento de poliartrite crônica, AIDS, alguns tumores, bem como em várias intervenções cirúrgicas. A gênese da hipertensão como efeito colateral do uso terapêutico da EPO recombinante ainda não está clara. Quando a hemodiálise é realizada em pacientes, os medicamentos de eritropoietina geralmente são administrados por via intravenosa. Em alguns casos, a mesma droga pode ser injetada por via subcutânea.
O aumento do número de hemácias sob a influência da eritropoietina, por sua vez, leva a um aumento do teor de oxigênio por unidade de volume sanguíneo e, consequentemente, a um aumento da capacidade de oxigênio do sangue e do fornecimento de oxigênio ao tecidos. No final das contas, a resistência do corpo aumenta. Efeitos semelhantes são alcançados durante exercícios de treinamento em montanhas médias, quando a falta de oxigênio no ar causa um estado de hipóxia, que estimula a produção de EPO endógena. Naturalmente, comparado ao uso de droga recombinante, o treinamento hipóxico é um mecanismo fisiológico de regulação da eritropoiese e melhora da função de transporte de oxigênio da hemoglobina, que é o objetivo do uso da EPO como agente dopante.
Devido ao efeito da eritropoietina na capacidade de oxigênio e no transporte de oxigênio nos tecidos, essa substância acarreta aumento do rendimento esportivo com manifestação predominante de resistência aeróbia. Essas modalidades esportivas incluem todos os tipos de corrida atlética, a partir de 800 m, bem como todos os tipos de corridas de esqui e ciclismo. Além disso, publicações de fisiculturismo recentemente começaram a mostrar que a EPO pode substituir o uso em massa de esteróides anabolizantes. Os medicamentos Epo são usados em combinação com o estanazol, a insulina e o hormônio somatotropina (HGH).
As preparações de eritropoietina são agentes farmacológicos bem tolerados que quase não apresentam efeitos colaterais. Porém, a overdose de EPO e o uso descontrolado podem levar ao aumento da viscosidade sanguínea e, consequentemente, ao aumento do risco de distúrbios da circulação sanguínea, até trombose vascular periférica e embolia pulmonar, que costuma levar à morte. O risco desses efeitos colaterais da EPO aumenta com o treinamento nas montanhas médias, bem como com a desidratação.
No entanto, há evidências de que o uso prolongado de preparações de eritropoietina pode ser perigoso para a saúde e, às vezes, para a vida. Em particular, o uso de EPO está associado a dores de cabeça constantes em atletas devido à coagulação do sangue e distúrbios da circulação no cérebro. Além disso, o metabolismo do ferro pode ser prejudicado: a necessidade de ferro do corpo aumenta quando há um estoque relativamente pequeno de ferro no fígado. Quando o ferro exógeno é injetado, ele passa a se depositar no fígado, de forma que a cirrose hepática associada ao excesso de ferro se manifesta após 20-25 anos.
Eritropoietina no esporte
A história do uso de eritropoietina recombinante no esporte (comumente usada na literatura científica como rHuEPO, r-HuEPO, rhu-EPO, rEPO) remonta a 1977, quando a eritropoietina foi isolada pela primeira vez da urina humana em sua forma purificada. A introdução e o controle da eritropoietina no esporte e na competição como droga proibida foram realizados nas seguintes etapas:
1985 - clonou o gene EPO;
1987 - a eritropoietina recombinante tornou-se disponível pela primeira vez na Europa;
1987-1990. - Várias mortes entre ciclistas holandeses e belgas são atribuídas ao uso de EPO;
1988 - A International Ski Federation inclui eritropoietina em sua lista de doping;
1989 - FDA (Food and Drug Administration) - Órgão governamental que controla a produção e distribuição de medicamentos no país permite a produção de EPO recombinante;
1990 - O uso de eritropoietina é proibido pelo COI;
1993-1994. - IAAF, com a participação ativa do Professor M. Donika, introduz procedimentos de coleta de sangue em oito competições da Copa do Mundo;
1997 - A International Cycling Union e a International Ski Federation aprovam um procedimento de coleta de sangue antes do início da competição, estabelecendo limites para hematócrito e hemoglobina. Embora exceder esses limites não seja uma base para a Inelegibilidade, o objetivo é proteger o corpo do Atleta de complicações potenciais associadas a níveis elevados de hemoglobina e hematócrito;
1998 - A divulgação do uso de eritropoietina no esporte na corrida de ciclismo Tour de France recebeu extensa cobertura da mídia;
1999 - A pesquisa sobre o desenvolvimento de um método confiável de detecção de EPO para as Olimpíadas de Sydney foi intensificada.
Uma vez que a eritropoietina natural e a recombinante têm uma estrutura de aminoácidos quase idêntica, a eritropoietina recombinante é extremamente difícil de distinguir de seu análogo fisiológico.
A inalação de xenônio é ativamente usada para estimulação da secreção de eritropoietina na Rússia. Nos Jogos Olímpicos de Sochi 2014, muitos atletas russos receberam inalação de xenônio antes do início da competição. Este método foi proibido pela Agência Antidopagem desde maio de 2014.
Controle de doping
O arsenal atual de métodos para a determinação da eritropoietina inclui abordagens diretas e indiretas. O método direto é baseado na identificação daquelas diferenças insignificantes encontradas no estudo da eritropoietina endógena natural e da EPO obtida por engenharia genética. Em particular, alguns pesquisadores tentaram usar as diferenças na distribuição de carga elétrica que foram estabelecidas para os dois tipos de moléculas de ELISA. Com base nessas diferenças, foram feitas tentativas de separar os dois tipos de moléculas usando o método de eletroforese capilar. Embora essa separação seja possível em princípio, ela requer grandes quantidades de urina (até 1 litro, o que é compreensivelmente inaceitável para a prática).
É dada preferência a métodos indiretos, que requerem apenas pequenas quantidades de amostras de sangue ou urina. Exemplos de métodos indiretos para detectar EPO são:
Desvios dos níveis normais no bioambiente da amostra. Esse fato significa que o excesso estabelecido do nível de EPO deve ser diferente das variações fisiológicas ou patológicas. No entanto, o uso desse critério só é possível se a faixa de variação for estreita o suficiente em relação aos valores detectados após a administração exógena do medicamento. Este último só é possível quando se usa sangue como amostra para um teste de doping;
Registro de parâmetros bioquímicos, cujo valor depende da concentração de eritropoietina. Esta abordagem pode ser baseada na medição do teor de soro do receptor de transferrina solúvel (sTfR), cujo nível aumenta após a introdução de EPO recombinante. No entanto, mudanças semelhantes estão ocorrendo após o treinamento nas montanhas intermediárias;
determinação de fibrina e produtos de decomposição de fibrinogênio na urina após administração de EPO.
Atualmente, é quase impossível identificar com segurança os casos de injeção exógena de eritropoietina no corpo. Portanto, as alterações nos parâmetros fisiológicos do sangue, que são detectadas após a introdução da EPO, são utilizadas para o controle. Assim, a International Cycling Union utiliza o critério do valor máximo do hematócrito (50% para os homens). A International Ski Federation estabeleceu os valores máximos permitidos de hemoglobina (165 g / l para mulheres e 185 g / l para homens) e níveis de reticulócitos de no máximo 0,2%. Se esses limites forem excedidos durante o procedimento de controle pré-competição, o atleta em questão será suspenso da competição por motivos de saúde. No entanto, tanto a hemoglobina quanto o hematócrito são indicadores afetados por muitos fatores. Em particular, ambos os indicadores podem mudar significativamente, mesmo depois de uma sessão de endurance de volume médio. Além disso, esses indicadores são caracterizados por uma significativa variabilidade individual. Portanto, um único excesso de mais de 50% do valor do hematócrito não pode provar o abuso da eritropoetina no esporte.
Para melhorar o controle sobre o uso de eritropoietina como agente de doping, a WADA introduziu um modus operandi de passaporte de sangue de atleta. O Passaporte de Sangue é um dos desenvolvimentos da WADA voltado principalmente para a detecção de eritropoietina e seus análogos. Ele gera um único perfil hematológico computadorizado para cada atleta com base em 30 indicadores diferentes, primeiro naqueles esportes onde é necessária resistência. Dez países, incluindo Suécia, Noruega, Canadá e Alemanha, já aderiram à introdução e aprimoramento do programa de certificação de sangue. A Agência Antidopagem Russa aprova esta iniciativa, mas ela será implementada depois que todos os aspectos médicos e legais forem finalizados.
A WADA recomenda o uso da Sysmex (Japão) ou uma subsidiária da ERMA para realizar testes na folha de sangue do atleta. Esta marca de última geração de analisadores hematológicos totalmente automáticos conquistou o mais alto índice de confiança na precisão do hemograma.
Durante os treinamentos intensivos e atividades esportivas profissionais, é necessário realizar constantemente análises hematológicas para determinar o número de eritrócitos e seus parâmetros (volume, saturação com hemoglobina), níveis de hemoglobina e hematócrito. O hematócrito não deve subir acima de 50% - isso leva ao espessamento do sangue, que, por sua vez, é repleto de deterioração da circulação sanguínea nos músculos e órgãos internos, aumento do risco de trombose (a propensão para trombofilia pode ser avaliada pelo marcador Dímero D). Além disso, há necessidade de controle completo do metabolismo do ferro (concentração de ferro no soro, capacidade de ligação do ferro total e insaturado, porcentagem de saturação de ferro, transferrina, ferritina, proteína C reativa) e determinação dos níveis de ácido fólico e vitamina B12 em o sangue. Todos esses compostos são necessários para a eritropoiese adequada e não devem ser prejudicados durante as atividades esportivas. Além dos testes acima, é necessário controlar o nível da própria eritropoietina.
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